L'utilisation sûre et correcte des réactifs organolithiens est décrit.
réactifs organolithiens sont des outils puissants dans la boîte à outils de la chimie de synthèse. Cependant, la nature pyrophorique extrême de réactifs les plus réactifs garantit la bonne technique, une formation approfondie, et de l'équipement de protection adéquat. Pour aider à la formation des chercheurs en utilisant des réactifs organolithiens, un protocole étape par étape complète pour l'utilisation sûre et efficace de tert – butyl – lithium sur une ligne de gaz inerte ou dans une boîte à gants est décrite. Comme réaction modèle, la préparation de tert – butyl lithium amide par réaction de tert – butyl amine , avec un équivalent de tert – butyle de lithium est présenté.
Organolithien (RLi) sont des bases puissantes qui exploitent les non-polaires, de fortes liaisons d'hydrocarbures pour produire des bases conjuguées qui peuvent déprotoner presque tout composé d'acidité, même modérée. Ils servent comme des alternatives plus agressives à amidures de lithium (par exemple, LDA) et des réactifs de Grignard. Leur incroyablement forte basicité les rend d' une immense utilité dans les synthèses organiques et inorganiques, et leur large applicabilité a été décrite en détail dans plusieurs récents 1-3. Organolithien peuvent facilement déprotoner acides extrêmement faibles tels que des alcools, des amines et des hydrocarbures aliphatiques et les deux benzyliques. La réaction est conduite par la formation d'un, solide, alkyle liaison CH stable.
Li + R – + HX → LiX + RH (1)
Concepts généraux autour de réactifs organolithiens ont été examinés 4-7, mais noussouligner ici l'utilité de ces réactifs pour exploiter le pK différant une valeur de plusieurs hydrocarbures différents afin de sélectionner une base conjuguée avec la puissance de déprotonation approprié. Par exemple, étant donné que l'acidité des hydrocarbures aliphatiques diminue avec l' augmentation des niveaux de substitution ( par exemple 1 °> 2 °> 3 °), le tert – butyl – lithium est le réactif alkyllithium le plus agressif, tandis que le méthyllithium est le plus doux. Phényllithium est considérablement plus doux que le méthyllithium en raison de la capacité du noyau phényle de délocaliser la charge de l'anion phényle déprotoné. Ainsi, les réactifs organolithiens les plus couramment utilisés sont, par ordre croissant de basicité: PhLi <MeLi <BuLi <s BuLi <t BuLi. Bien que précise pKa des alcanes protonés sont difficiles à mesurer en raison de leur manque d'acidité, pK environ un valeurs sont fournies dans le tableau 1 7-10 unlongue avec d' autres réactifs communément protiques communs déprotonés par Organolithien en chimie de synthèse. Le tableau 1 présente, en un coup d' oeil, un outil visuel pour prédire quelles bases peuvent être utilisées pour déprotoner ces acides.
Au – delà de la chimie acido-basique, les réactifs alkyllithium ont été exploités dans la chimie inorganique et organométallique comme un moyen de fournir des ligands à base de carbone, des réactifs de 11,12 transmetallate en catalyse 13-15, ou de faciliter la réactivité organométallique par photolyse liaison M-Me homolyse 16, 17. Tandis que les réactifs alkyllithium sont thermodynamiquement bases très fortes, leur réactivité peut être lente dans certaines réactions, ce qui nécessite une optimisation des conditions de réaction 18. En général, leur comportement cinétique peut être améliorée par remplacement de l'acide lithium – ion de Lewis avec un acide faible de Lewis , tel que le potassium, comme on le voit dans la génération de la «base de Schlosser" de tert – BuLi et de potassium </em> butoxyde 19.
Bien que l'utilité des réactifs organolithium dans la synthèse est indéniable, l'utilisation de ces réactifs nécessite des précautions appropriées. Les réactifs sont pyrophoriques, en faisant réagir violemment à l'air ou à l'eau et avec une réaction exothermique énergique. Ils génèrent des composés organiques volatils qui s'enflamment souvent en raison des températures élevées de décomposition. Ainsi, les incendies peuvent se produire pendant lithiations, en particulier lorsque les procédures normalisées d'exploitation prudentes ne sont pas suivies. La plupart infâme est le cas d'une ancienne élève de premier cycle, récemment diplômé de l'Université de Californie, Los Angeles (UCLA) en travaillant comme assistant de recherche. En tant que résultat d'un tragique accident lors d' une réaction de lithiation avec le réactif du organolithien le plus réactif, le lithium de tert, l'étudiant a reçu des brûlures mortelles quand une seringue pleine de la solution est venue à part et enflammé ses vêtements 20. Parmi les erreurs qui ont été faites ont été l'utilisation d'une seringue inappropriée taille d'unaiguille nd, un manque d'équipement de protection individuelle (EPI), et une incapacité à utiliser la douche de sécurité 20. La nature sensible des réactifs de carbanion communes a inspiré le développement d'alternatives plus sûres dans des solvants de polarité élevés 21, tels que des mélanges de solvants eutectiques 22-24, et pour les réactifs de Grignard, même de l' eau 25-27. Néanmoins, la polyvalence des réactifs organolithiens les rend d'utilité continue pour l'avenir prévisible.
L'objectif de ce protocole et expérience visualisées est de démontrer une approche approfondie et rigoureuse de lithiation, accessible à tout étudiant en chimie bien formé qui a besoin de Organolithien. Nous espérons que ce protocole d'accès ouvert illustrera ce qu'il faut faire (et ne pas faire) pour atteindre un lithiation correct et sûr, que d'autres laboratoires peuvent utiliser cette publication comme une ressource de formation, et que grâce à cela, demonstrati visuelle approfondiesur, de futurs accidents peuvent être évités. Ici, un protocole sûr pour la lithiation en utilisant le plus réactif tertiobutyl lithium , le décrit, qui peut être adapté pour être utilisé avec un quelconque des réactifs organolithiens moins réactifs.
Pour cette expérience de lithiation, l' amide tert – butyle de lithium (LiNH t Bu) est synthétisé par lithiation de tert – butyl amine (t BuNH 2) à l' aide tertiobutyl lithium (t – BuLi), formant l' isobutane en tant que produit secondaire. Le protocole décrit est une modification d'un protocole précédemment rapporté 31 et se déroule selon la réaction suivante:
t BuNH 2 + t BuLi → t BuH + 1/8 [LiNH t Bu] 8. (2)
Le rapport initial pour la synthèse de LiNH t Bu diffère de ce protocole en ce qu'il emploie l'utilisation de moins réactif n – butyl lithium comme réactif organolithien. En général, il faut toujours choisir le réactif organolithien moins réactif chaque fois que possible. Cependant, for le but de cet article, les auteurs ont choisi de démontrer l'utilisation en toute sécurité de la solution de tert – butyle de lithium plus réactif afin que les téléspectateurs peuvent observer la manipulation correcte du réactif le plus difficile. Ce protocole peut être facilement appliquée à l'utilisation des réactifs organolithiens moins réactifs.
étapes critiques
En raison de la nature hautement pyrophorique de Organolithien, toutes les opérations doivent être effectuées dans des conditions d'atmosphère inerte, ce qui nécessite l'utilisation d'un Schlenk ou de la ligne de gaz inerte ou une atmosphère glovebox inerte. Bien que le fonctionnement dans une boîte à gants est une approche beaucoup plus simple, il est associé à ses propres risques, différents de ceux de l'exécution lithiations sur une conduite de gaz inerte. Chacune de ces approches nécessite donc beaucoup de soin et le respect des protocoles. Décrite voici deux protocoles pour lithiation: l'un sur un gaz inerte (Schlenk) en ligne, et un dans une boîte à gants. Lorsque vous effectuez une lithiation sur une conduite de gaz inerte, un familiarity avec le fonctionnement de la verrerie et des protocoles sans air est inestimable. Cependant, étant donné que les laboratoires peuvent adopter des pratiques légèrement différentes, un protocole étape par étape pour chaque méthode est décrite à fond. Le vendeur chimique offre son propre appareil de verrerie recommandé et le protocole pour une bonne utilisation des réactifs sensibles à l'air 32. La section du protocole décrit une procédure similaire à celle du fournisseur, mais qui a été modifié pour optimiser la sécurité et la facilité, en particulier pour les protocoles d'alkyllithium. La procédure détaillée est disponible dans la section Protocole, mais ici, quelques points importants sont mis en évidence pour maximiser la sécurité et le succès.
REMARQUE: Ne jamais travailler dans le laboratoire seul.
PPE
Une considération extrêmement importante est l'utilisation d'un équipement approprié de protection individuelle (EPI), qui pour lithiation comprend une blouse de laboratoire appropriée ajustée, des lunettes de sécurité, des pantalons longs (de préférence en m non-inflammableatériel), des chaussures fermées à bout, et une cravate de cheveux (le cas échéant). Alors que les meilleures pratiques peuvent veiller à ce qu'aucun des incendies se produisent dans la plupart des cas, le tert – butyl lithium est extrêmement pyrophore, et les accidents peuvent se produire. Quand ils le font, la sécurité du chercheur est mieux assurée si elles sont protégées par le bon PPE. Erreurs les plus importantes de T il UCLA Alumna étaient qu'elle a effectué une lithiation sans blouse de laboratoire et qu'elle portait des vêtements faits de matières inflammables 20.
Ventilation
Lithiations en dehors de la boîte à gants doivent toujours être effectuées dans une hotte. Si un capot clair ne sont pas disponibles, ne pas effectuer une lithiation jusqu'à ce qu'un, épuré espace de hotte dépourvue d'autres produits chimiques inflammables est fixé. La ceinture doit être abaissée autant et aussi souvent que possible. Une erreur supplémentaire de l'ancienne élève UCLA était qu'il y avait d'autres produits inflammables dans la hotte (hexanes), qui renversé et a pris feu, enflammant ses vêtements20.
Gaz inerte
Une lithiation nécessite l'utilisation d'un gaz inerte. Une ligne Schlenk (double commutable collecteur entre le gaz inerte et sous vide) est idéal, mais une source de gaz inerte avec un bon contrôle de débit va fonctionner.
Seringue
seringues en verre sont préférables à des seringues en plastique en raison de leur inertie chimique et plus lisse mouvement de piston. Une longue (1-2 pi) 32, aiguille flexible doit toujours être solidement fixé à la seringue de livraison. Une autre des erreurs de l'ancienne élève de l' UCLA a été l'utilisation d'un trop court (1,5 pouces) 20 aiguille, qui peut avoir nécessité inverser le flacon de réactif pour attirer le réactif dans la seringue, ce qui peut conduire à des déversements et le feu. Par conséquent, une longue aiguille doit toujours être utilisé de telle sorte que la bouteille ne doit pas être inversée. L'aiguille doit être solidement fixé de sorte qu'il ne se déclenche pas pendant la livraison réactif. Seringues de style Luer-lock (figure 2) sont les meilleures. Si vous utilisez un bouton-on & #34; glisser-tip "système d'aiguille de seringue, veiller à ce que l'aiguille est extrêmement bien attaché avant de poursuivre une seringue doit toujours être sélectionnée qui est au moins deux fois le volume de la quantité souhaitée de réactif organolithien 32 Ceci est dû au fait que.. espace de tête occupe toujours un certain volume de la seringue tout en tirant un réactif. une autre des erreurs de l'ancienne élève de l' UCLA a été l'utilisation d'une seringue qui était trop petite. Lorsque la seringue a atteint sa capacité, il est probable sauté ouverte, éclaboussant t BuLi sur son bras protégé 20 .
Agents trempe
Un petit bêcher contenant du toluène (volume approximativement égal au volume de organolithien à livrer) doit être situé dans la hotte à la portée de – mais pas juste à côté – le récipient de réaction. Un verre de montre de taille appropriée pour couvrir ce bêcher en cas d'incendie doit également être placé sur le bécher. Ce bécher sera utilisé pour diluer la residual réactif contaminer la seringue après l'addition de réactif (figure 1).
Un second récipient contenant de l'isopropanol (volume environ cinq fois le volume de réactif d'organolithium à livrer) doit être placée dans la hotte à la portée de – mais pas juste à côté – le récipient de réaction. Un deuxième verre de montre de taille appropriée pour couvrir ce bêcher en cas d'incendie doit également être placé sur le dessus du bêcher. Ce navire est utilisé pour étancher le résidu restant dans la seringue après l'addition (figure 1).
En troisième lieu, un récipient de glace sèche (environ dix fois le volume de organolithien à livrer) doit être situé à proximité du récipient de réaction. Dans le cas de l'aiguille de seringue se détacher, ou quelque chose d' autre qui ne va pas, cette glace sèche peut être utilisée pour éteindre le réactif organolithien restant dans la seringue (Figure 1).
Finally, un extincteur doit être situé à proximité en cas d'urgence, ainsi que l'emplacement et le bon fonctionnement de la douche de sécurité doit être noté.
La bouteille de réactif
En dehors de la boîte à gants, utiliser des bouteilles de réactifs seulement organolithiens avec des capsules de bouteilles septum étanche (figure 3). L'achat de petites bouteilles est recommandée car 1) organolithium réactifs se dégradent au fil du temps, et le stockage à long terme est pas recommandé, 2) septa peut se dégrader au fil du temps, ce qui expose le réactif à l'air, et 3) de petits volumes de pyrophoriques sont moins dangereux que des volumes importants. Le flacon de réactif organolithien doit être réglé sur le banc et serré à un support annulaire avant utilisation (Figure 1).
Le récipient de réaction
Le récipient de réaction doit être au four ou séché à la flamme et refroidie à la température ambiante sous une atmosphère inerte pour s'assurer qu'il n'y a pas de traces d'eau existent sur les côtés du verre. Le récipient contenant le réactif auquel le ousolution ganolithium sera ajoutée devrait être serrée au-dessus d'une plaque d'agitation et dégazé pour éliminer l'air. Cela peut être fait soit en purgeant le récipient avec un gaz inerte, soit en effectuant plusieurs cycles de remplissage de gaz inerte d'évacuation sur une ligne Schlenk. En variante, le flacon peut être chargé avec des réactifs et du solvant dans une atmosphère inerte et glovebox scellé avant le retrait de la boîte à gants. Le flacon dégazée doit être équipé d'un septum et protégé par une couverture de gaz inerte (voir Protocole et figure 1). Si les permis de protocole de synthèse, le ballon doit également être immergé dans un bain froid comme de la glace carbonique / acétone pour contrôler la réaction exothermique qui se produira lorsque le réactif organolithien est ajouté.
Notes sur lithiation dans un Glovebox Inert-atmosphère
L'utilisation de boîtes à gants sans air rend la manipulation de réactifs sensibles à l'air beaucoup plus simple, mais il est livré avec ses propres risques. Depuis Organolithien sont protégés de l'air dans les ee glovebox, il est plus facile de devenir complaisants et négligent. Bien que la manipulation des réactifs est plus simple, un déversement dans le glovebox crée un dilemme: le réactif renversé doit être essuyé avec des serviettes en papier, mais le réactif pyrophorique et un chiffon inflammable doit être retiré de la boîte et placé de nouveau dans l'air, à quel point , ils seront immédiatement prendre feu. Pour éviter ces risques, les réactifs et les flacons de réaction doivent toujours être serrées en toute sécurité au sein de la boîte à gants, et des bouteilles ouvertes et flacons ne doivent jamais être déplacés ou manipulés à la main. Toutes les matières contenant des réactifs résiduels doivent être retirés de la boîte à gants dans un dessiccateur étanche (ou d'un récipient similaire) et déplacé à une hotte, avant d'être ouvert et exposé à l'air.
Connaître l'emplacement et le fonctionnement de l'équipement d'urgence
Connaître l'emplacement et le fonctionnement du feu de l'extincteur de laboratoire, de sorte que dans le cas d'un incendie qui ne peut pas être mis hors par étouffement avec un verre de montre, on peut réagir rapidement et Décidéely. Sachez également l'emplacement et le fonctionnement de la sécurité de la douche du laboratoire. Dans le cas improbable où un morceau de vêtement prend feu, utilisez immédiatement la douche de sécurité. Si vêtements prennent feu de quelqu'un d'autre, les diriger immédiatement à la douche de sécurité. Si le laboratoire n'a pas une douche de sécurité et un extincteur, ne pas tenter une réaction de lithiation. Qu'est-ce que peut-être la dernière chance de sauver la vie de l'ancienne élève UCLA a manqué quand ni elle ni le postdoc travailler avec elle a utilisé la douche de sécurité ou d'un extincteur pour éteindre les flammes. Au contraire, son collègue postdoctoral a tenté de caresser les flammes avec une blouse de laboratoire, qui a également pris feu. En fin de compte, elle était assise sur le sol , tandis que son collègue postdoctoral a tenté d'éteindre les flammes en versant béchers d'eau, remplis de l'évier, sur les flammes 20.
réactifs organolithiens sont excellents pour la déprotonation d'hydrogènes faiblement acides ou pouragissant en tant que source de groupes alkyle, et ils sont plus agressifs et réactifs que les réactifs de Grignard plus classiques. Les limites de cette technique peuvent inclure des réactions cinétiquement lents, auquel cas la modification du protocole peut aider la transformation chimique 19. En outre, la forte réactivité des organolithiens peut interférer avec la chimie souhaitée. Par exemple, les carbanions sont généralement excellentes nucléophiles. Tenté déprotonisation d'un substrat électrophile (par exemple un acide carboxylique) est susceptible de conduire à une attaque nucléophile au lieu de déprotonation. Ainsi, la connaissance chimique et de l'intuition est nécessaire lors de la sélection des réactifs de cette (ou tout) trié. Les réactions de lithiation continueront à jouer un rôle dans la chimie organique et inorganique synthétique pour un avenir prévisible, et donc, une compréhension de l'utilisation sécuritaire est essentielle. Les réactions de lithiation sont accomplies en toute sécurité tous les jours, et il n'y a aucune raison de craindre l'exécution de cette réaction chimique. Cependant, la reagents méritent une mesure de respect et de soins. Il est essentiel que le multiple nécessaire fail-coffres-forts suivre pour éviter les risques de blessures. Dans ce protocole, une procédure étape par étape pour une réaction de lithiation sécuritaire est démontré et publié comme un article d'accès ouvert de telle sorte que tout chercheur dans le monde peut l'utiliser comme la formation, gratuitement. En tant que tel, les auteurs espèrent que ce rapport peut rendre le protocole lithiation accessible à un large éventail de groupes et de prévenir de futures tragédies.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |