השימוש הבטוח והנכון של ריאגנטים organolithium מתואר.
ריאגנטים Organolithium הם כלים רבי עוצמה בארגז הכלים של כימאי סינתטי. עם זאת, אופי pyrophoric הקיצוני של חומרים כימיים תגובתי ביותר מצדיקה טכניקה נכונה, הכשרה יסודית, וציוד מגן אישי נכון. כדי לסייע בהכשרת חוקרים באמצעות ריאגנטים organolithium, פרוטוקול יסודי, צעד-אחר-צעד לשימוש הבטוח והיעיל של טרט -butyllithium על קו גז אינרטי או בתוך הכפפות מתוארות. כתגובת מודל, הכנה אמידה -butyl טרט ליתיום מהתגובה של טרט -butyl אמין עם מקבילה אחד ליתיום טרט -butyl מוצגת.
ריאגנטים Organolithium (RLi) הם בסיסים חזקים המנצלים את איגרות החוב הלא-קוטבי, חזקה של פחמימנים כדי ליצור בסיסים המצומד שיכולים deprotonate כמעט כל תרכובת של חומציות מתונה אפילו. הם משמשים יותר חלופות אגרסיביות ואימידים ליתיום (למשל, LDA) ריאגנטים Grignard. הבסיסי מאוד החזק שלהם גרם להם תועלת עצומה סינתזות אורגניות ואי-אורגניות, והתחולה הרחבה שלהם תוארה באופן יסודי כמה סקירות אחרונות 1-3. ריאגנטים Organolithium יכולים deprotonate מאוד חלשות חומצות בקלות כגון אלכוהול, אמין, ושניהם פחמימנים benzylic ו אליפטיות. התגובה היא מונעת על ידי ההיווצרות של קשר יציב, חזק, אלקיל CH.
Li + R – + HX → LIX + RH (1)
מושגים כלליים שמסביב ריאגנטים organolithium נבדקו 4-7, אבל אנחנולהדגיש כאן את התועלת של ריאגנטים אלה לנצל את PK שונות ערכים של פחמימנים שונים על מנת לבחור בסיס המצומד עם כוח deprotonating המתאים. לדוגמה, מאז חומציות של פחמימנים aliphatic יורדת ברמות הולכות וגדלות של החלפה (כלומר, 1 °> 2 °> 3 °), -butyllithium טרט הוא מגיב alkyllithium האגרסיבי ביותר, תוך methyllithium הוא מתון ביותר. Phenyllithium הוא מתון יותר באופן משמעותי מאשר methyllithium בשל היכולת של טבעת פניל כדי delocalize מהאשמה אניון פניל deprotonated. לפיכך, ריאגנטים organolithium הנפוצים ביותר הם, לפי סדר בסיסי הגדלה: Phli <מלי <Buli <s -BuLi <t Buli. בעוד מדויק PK ערכים של אלקאנים protonated קשים למדידה בשל חוסר חומציות שלהם, PK המשוער ערכים ניתנים בטבלה 1 7-10,ארוך עם ריאגנטים protic נפוצים אחרים deprotonated כלל על ידי ריאגנטים organolithium בתחום הכימיה סינתטי. טבלה 1 מספקת, במבט, כלי ויזואלי כדי לחזות אילו בסיסים עשויים לשמש deprotonate אשר חומצות.
מעבר כימיה חומצה-בסיס, שנוצלו ריאגנטים alkyllithium בכימיה אורגנית ו אורגנו כאמצעי לספק הליגנדים מבוססי פחמן 11,12, ריאגנטים transmetallate קטליזה 13-15, או להקל תגובתיות אורגנו-פי איגרת photolytic M-Me הומוליזה 16, 17. בעוד ריאגנטים alkyllithium הם בסיסים מבחינה תרמודינמית מאוד חזקים, תגובתיות שלהם יכולה להיות איטית בתגובות מסוימות, הדורש אופטימיזציה של תנאי תגובת 18. באופן כללי, ההתנהגות הקינטית שלהם ניתן לשפר על ידי החלפת ליתיום חומצי לואיס עם חומצת לואיס חלשה כגון אשלגן, כפי שנראית בדור של "הבסיס של שלוסר" מ Buli ו טרט אשלגן </em> -butoxide 19.
בעוד השירות של ריאגנטים organolithium בסינתזה לא מוטל בספק, השימוש ריאגנטים אלה דורש אמצעי זהירות מתאימים. ריאגנטים הם pyrophoric, מגיבים באלימות באוויר או במים עם exotherm נמרצת. הם ליצור חומרים אורגניים נדיפים אשר לעתים קרובות להצית עקב הטמפרטורות הגבוהות של ריקבון. לפיכך, שריפות יכולות להתרחש במהלך lithiations, במיוחד כאשר נהלי עבודה סטנדרטיים זהירים אינם אחריו. רוב הידוע לשמצה הוא במקרה של בוגרת תואר ראשון-סיים לאחרונה של אוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס (UCLA) עובד כעוזר מחקר. כתוצאה בתאונה טרגית במהלך תגובת lithiation עם מגיב organolithium תגובתי ביותר, ליתיום -butyl טרט, התלמיד קבל כוויות גורליות שבו מזרק מלא של הפתרון התפרק הצית בגדיה 20. בין הטעויות שנעשו היה בשימוש של מזרק בלתי הולמת בגודלnd מחט, מחסור בציוד מגן אישי המתאים (PPE), ואי להשתמש במקלחת הבטיחות הזמינה 20. האופי הרגיש של ריאגנטים קרבאניון המשותפים נתן השראה לפיתוח חלופות בטוחות יותר בממסים קוטביים גבוהים 21, כגון תערובות ממס eutectic 22-24, ועבור ריאגנטים Grignard, אפילו מי 25-27. אף על פי כן, את הרבגוניות של ריאגנטים organolithium גורמת להם של שירות המשיך בעתיד הנראה לעין.
מטרת פרוטוקול זה ולהתנסות דמיין היא להדגים גישה יסודית וזהירה כדי lithiation, נגישה לכל סטודנט לכימיה מאומן היטב שיש לו צורך ריאגנטים organolithium. תקוותנו היא כי פרוטוקול גישה פתוח זה ימחיש מה לעשות (ומה לא לעשות) כדי להשיג lithiation מוצלחת ובטוחה, כי מעבדות אחרות עשויות להשתמש בפרסום זה כמשאב אימון, וכי דרך demonstrati היסודית, ויזואלית זהעל, וניתן למנוע תאונות בעתיד. כאן, פרוטוקול בטוח lithiation באמצעות ליתיום טרט -butyl תגובתי ביותר מתואר, אשר יכול להיות מותאם לשימוש עם כל אחד ריאגנטים organolithium תגובתי פחות.
לצורך ניסוי lithiation זה, אמיד ליתיום -butyl טרט (Linh t Bu) הוא מסונתז באמצעות lithiation של טרט -butyl אמין (t BuNH 2) באמצעות ליתיום טרט -butyl (t Buli), ויצרו ואיזובוטאן כמוצר לוואי. הפרוטוקול המתואר הוא שינוי של פרוטוקול בעבר דיווח 31 וממשיך פי התגובה הבאה:
t BuNH 2 + t Buli → t בוה + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
הדו"ח המקורי לסינתזה של Linh t Bu נבדל בפרוטוקול זה בכך שהוא מועסק השימוש ליתיום פחות תגובתי n -butyl כמו מגיב organolithium. באופן כללי, אחד תמיד צריך לבחור את מגיב organolithium תגובתי פחות בכל הזדמנות אפשרית. עם זאת, עבורr מטרת מאמר זה, המחברים בחרו להדגים את השימוש הבטוח של פתרון טרט -butyl ליתיום תגובתי יותר כך שצופים יכולים לצפות את הטיפול הנאה של המגיב המאתגר ביותר. פרוטוקול זה יכול בקלות להיות מיושם על השימוש ריאגנטים organolithium תגובתי פחות.
קריטי שלבים
בשל אופיו pyrophoric מאוד של ריאגנטים organolithium, כל הפעולות חייבות להתבצע בתנאי אווירת אינרטי, דבר המחייבים את השימוש של Schlenk או קו גז אינרטי, או שבתא הכפפות אווירה אינרטי. בעוד ניתוח בבית שבתא הכפפות היא גישה הרבה יותר פשוט, היא מזוהה עם סיכונים משלה, שונים מאלו של ביצוע lithiations על קו גז אינרטי. באחת הגישות האלה ולכן דורש תשומת לב רבה ודבקות הפרוטוקול. שתוארו כאן הם שני פרוטוקולים עבור lithiation: אחד על גז אינרטי (Schlenk) קו, ואחד בתוך הכפפות. בעת ביצוע lithiation על קו גז אינרטי, familiarity עם המבצע של זכוכית נטולת אוויר ופרוטוקולים לא יסולא בפז. עם זאת, מאז מעבדות שונות יכולות לאמץ שיטות שונות במקצת, צעד-אחר-צעד פרוטוקול לכל שיטה מתואר באופן יסודי. ההספק הכימי מציע מנגנון זכוכית מומלץ משלה פרוטוקול לשימוש נאות של ריאגנטים אוויר רגיש 32. באזור הפרוטוקול מתאר הליך דומה ספק של, אך שונתה כדי למקסם את הבטיחות להקל, במיוחד עבור פרוטוקולי alkyllithium. ההליך המפורט זמין באזור הפרוטוקול, אבל כאן, כמה נקודות חשובות מודגשות על מנת למקסם את הבטיחות וצלחה.
הערה: לעולם אל לעבוד במעבדה לבד.
PPE
שיקול חשוב מאוד הוא השימוש בציוד מגן אישי המתאים (PPE), אשר במשך lithiation כולל חלוק מעבדה נכון לגוף, משקפי מגן, מכנסיים ארוכים (רצוי עשויים מחומר שאינו דליק מaterial) סגורות אצבעות נעליים, ועניבת שיער (אם זה אפשרי). בעוד שיטות עבודה מומלצות יכול להבטיח שאף שריפות מתרחשות ברוב המקרים, טרט -butyl ליתיום הוא pyrophoric מאוד, תאונות עלולות להתרחש. כאשר הם עושים, את השלום של החוקר הוא מאובטח יותר טוב אם הם מוגנים על ידי PPE הנכון. טעויות המשמעותיות ביותר של T הוא UCLA הבוגר היו כי היא בצעה lithiation בלי מעייל מעבדה ושהיא לבשה בגדים עשויים מחומר דליק 20.
אוורור
Lithiations מחוץ שבתא הכפפות תמיד צריכה להתבצע במנדף. אם ברדס ברור אינו זמין, לא מבצע lithiation עד מרחב ברדס ברור, מסודר ללא כימיקלים דליקים אחרים מאובטח. האבנט צריך להיות הוריד לנו כמה שיותר לעתים קרובות ככל האפשר. טעות נוספת של בוגרת UCLA היה כי היו דליקים אחרים בשכונה (hexanes), אשר נשפך ועלה באש, להצית את בגדיה20.
גז אינרטי
Lithiation מחייב שימוש של גז אינרטי. קו Schlenk (להחלפת סעפת כפול בין גז אינרטי ואקום) הוא אידיאלי, אם כי כל מקור גז אינרטי עם בקרת זרימה טובה יעבוד.
מַזרֵק
מזרקי זכוכית עדיפים על מזרקי פלסטיק בשל האדישות הכימית שלהם ותנועת בוכנה חלקה יותר. רבה (1-2 רגל) 32, מחט גמישה תמיד חייבת להיות מחוברת היטב את מזרק המשלוח. עוד הטעויות של בוגרת UCLA היה השימוש במחט מדי-קצר (1.5 אינץ ') 20, אשר ייתכן חייבה היפוך בקבוק מגיב לצייר מגיב לתוך המזרק, מה שעלול להוביל נשפך ואש. לפיכך, מחט ארוכה תמיד צריכה לשמש כדי שהבקבוק לא צריך להיות הפוך. המחט צריכה להיות מחוברת היטב כך שזה לא מתפגר במהלך לידה הגיב. מזרקים בסגנון Luer נעילה (איור 2) הם טובים ביותר. אם אתה משתמש על-דחיפה & #34; להחליק-קצה "מערכת מחט מזרק, להבטיח כי המחט מחוברת היטב לפני שימשיך מזרק תמיד צריך להיבחר כי הוא לפחות כפול מהיקף הכמות הרצויה של organolithium מגיב 32 זאת בשל העובדה כי.. מרחב הראש תמיד תופס כמה נפח של המזרק בזמן הציור מגיב. נוסף על טעויות הבוגרות UCLA היה השימוש מזרק כי היה קטנה מדי. כאשר המזרק הגיע לקיבולת, סביר להניח התפקע מתיז t Buli על הזרוע המוגן שלה 20 .
סוכני מרווה
(נפח כ שווה לנפח של מגיב organolithium להימסר) מבחנה קטנה טולואן המכיל צריכה להיות ממוקם בשכונה בהישג ידם של – אבל לא ממש ליד – כלי התגובה. כוס שעון בגודל המתאים כדי לכסות מבחנה זו במקרה של שריפה יש להציב מעל הכוס. מבחנה זו תשמש כדי לדלל את residuaמגיב l לזהם את המזרק לאחר התוספת המגיבה (איור 1).
מבחנה נוספת שהכילה isopropanol (נפח כ חמש פעמים היקף מגיב organolithium להימסר) צריך גם להיות ממוקם בשכונה בהישג ידם של – אבל לא ממש ליד – כלי התגובה. כוס שעון שנייה בגודל המתאים כדי לכסות מבחנה זו במקרה של שריפה צריכה גם להיות מונח על גבי הכוס. כלי זה משמש כדי להרוות את השאריות שהשאירו בתוך המזרק לאחר התוספת (איור 1).
שלישית, מבחנה של קרח יבש (כ עשר פעמים את הנפח מגיב organolithium להימסר) צריכה להיות ממוקמת להישג ידו של כלי התגובה. במקרה של מחט המזרק רופפת, או משהו אחר משתבש, קרח יבש זה יכול לשמש כדי להרוות את מגיב organolithium הנותר בתוך המזרק (איור 1).
Finally, מטף צריך להיות ממוקם בקרבת מקום למקרה חירום, ואת המיקום ופעילותו תקינה על מקלחת הבטיחות יצוינו.
הבקבוק מגיב
מחוץ שבתא הכפפות, להשתמש בבקבוקי מגיב organolithium רק עם פקקי בקבוקים אטומי מחצה (איור 3). רכישת בקבוקים קטנים מומלצת מאז 1) organolithium ריאגנטים לבזות לאורך זמן, אחסון לטווח ארוך אינו מומלץ, 2) septa יכול לבזות לאורך זמן, חושף את המגיב לאוויר, ו -3) בנפחים קטנים של pyrophorics הם פחות מסוכנים כמויות גדולות. הבקבוק מגיב organolithium צריך להיות מוגדר על הספסל הדק טבעת לעמוד לפני השימוש (איור 1).
כלי התגובה
הספינה התגובה צריכה להיות oven- או להבה יבשים מקורר לטמפרטורת החדר תחת אווירה אינרטי כדי לוודא ששום עקבות של מים קיימים על דפנות הכוס. הספינה המכיל מגיב שאליו אופתרון ganolithium יתווספו צריך להיות מהודק מעל צלחת מערבבים degassed להסיר אוויר. ניתן לעשות זאת באמצעות טיהור הספינה עם גז אינרטי או על ידי ביצוע מספר מחזורי מילוי גז אינרטי פינוי על קו Schlenk. לחלופין, הבקבוק יכול להיות מואשם ריאגנטים ממס בתוך הכפפות אווירה אינרטי וחתום לפני ההסרה מן שבתא הכפפות. בקבוק degassed צריך להיות מצויד עם המחץ ומוגן על ידי שמיכת גז אינרטי (ראה פרוטוקול ואיור 1). אם היתרי הפרוטוקול הסינתטיים, הבקבוק צריך גם להיות שקוע לתוך אמבט קר כגון קרח / אצטון היבש לשלוט exotherm אשר יוביל כאשר מגיב organolithium מתווסף.
הערות על Lithiation בתוך כפפות אינרטי-אווירה
השימוש gloveboxes אוויר ללא הופך את הטיפול ריאגנטים רגיש אוויר בהרבה יותר פשוט, אבל זה בא עם סיכונים משלה. מאז ריאגנטים organolithium מוגנים מפני האוויר השבתא הכפפות דואר, זה יותר קל להיות שאננים ומרושל. בזמן הטיפול ריאגנטים הוא פשוט, לשפוך בתוך הכפפות יוצר דילמה: מגיב הנשפך חייב להימחק עם מגבות נייר, אבל אז מגיב pyrophoric והבד דליק חייבים להסירו מהתיבה והניח חזרה לאוויר, ובנקודה , הם מיד להתלקח. כדי להימנע מסכנות אלו, ריאגנטים צלוחיות תגובה צריכים תמיד להיות מהודקים היטב בתוך ההכפפות, ו חבקבוקים פתוח לא צריך להתרגש או טפלו ביד. כל חומרים המכילים מגיב שיורית צריכים מיוסרים שבתא הכפפות ייבוש אטום (או מכל דומה) ועברו ברדס בטרם נפתח חשוף לאוויר.
דע את המיקום וההפעלה של ציוד חירום
דע את המיקום והפעלה של המטף של המעבדה, כך שבמקרה של שריפה שלא ניתן לכבות על ידי חונקת עם זכוכית שעון, אפשר להגיב במהירות decisivאיליי. לדעת גם את המיקום ותפעול על מקלחת הבטיחות של המעבדה. במקרה הלא סביר כי בגד עולה באש, מיד להשתמש במקלחת בטיחות. אם באש בגדים של מישהו אחר, מיד להפנות אותם במקלחת בטיחות. אם במעבדה אין הן מקלחת בטיחות מטף, אל תנסו תגובת lithiation. מה יכול להיות ההזדמנות האחרונה להציל את חייו של בוגרת UCLA הוחמצה כאשר היא ולא הפוסט-דוק לעבוד איתה השתמשה מקלחת הבטיחות או מטף לכבות את הלהבות. במקום זאת, עמית לעבודה הבתר אותה ניסה ללטף את הלהבות עם חלוק מעבדה, אשר גם עלה באש. בסופו של דבר, היא ישבה על הרצפה בזמן לעבודת הבתר שלה ניסתה לכבות את הלהבות על ידי שפיכת כוסות של מים, מילא מהכיור, על הלהבות 20.
ריאגנטים Organolithium מצוינים עבור דה-פרוטונציה של מימנים-חומצי חלש או עבורמתנהג כמקור קבוצות אלקיל, והם יותר אגרסיביים תגובתי מ ריאגנטים Grignard הסטנדרטיים יותר. מגבלות של טכניקה זו יכולה לכלול תגובות איטיות kinetically, שבה שינוי במקרה של הפרוטוקול יכול לסייע השינוי הכימי 19. בנוסף, תגובתיות הגבוהה של organolithiums יכולה להפריע כימיה רצויה. למשל, קרבאניון הוא נוקלאופיל מצוין בדרך כלל. ניסיון דה-פרוטונציה של מצע electrophilic (כגון חומצה קרבוקסילית) עשויה להוביל להתקף nucleophilic במקום דה-פרוטונציה. לפיכך, ידע כימי ואינטואיציה דרושה בעת בחירת ריאגנטים של (או בכלל) זה סוג. תגובות Lithiation תמשכנה לשחק תפקיד בכימיה אורגנית ואי-אורגנית סינטתית בעתיד הנראה לעין, ועל כן, הבנה של שימוש בטוח חיונית. תגובות Lithiation הם השיגו בבטחה מדי יום, ואין סיבה לחשוש ביצוע כימית תגובה הזאת. עם זאת, מחדשסוכני ראויים מידה של כבוד ודאגה. זה חיוני כי מספר נדרש Fail-כספות להיות אחריו כדי למנוע אפשרות של פגיעה. בפרוטוקול זה, הליך צעד-אחר-צעד לתגובה lithiation בטוח מודגם ופורסם כמאמר גישה פתוח כך שכל חוקר בעולם יכול להשתמש בו בתור אימון, ללא תשלום. ככזה, המחברים מקווים שדו"ח זה עשוי להפוך את פרוטוקול lithiation נגיש למגוון רחב של קבוצות ולמנוע טרגדיות בעתיד.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |