O uso seguro e adequado de reagentes organolítio é descrito.
reagentes organolítio são ferramentas poderosas na caixa de ferramentas do químico sintético. No entanto, a natureza pyrophoric extrema dos reagentes mais reativas garante a técnica adequada, treinamento completo e equipamento de protecção individual adequado. Para ajudar na formação de investigadores que utilizam reagentes de organo-lítio, um completo, passo-a-passo protocolo para o uso seguro e eficaz de terc-butil-lítio em uma linha de gás inerte ou dentro de uma caixa de luvas é descrito. Como um modelo de reacção, a preparação de terc-butil-lítio amida por reacção de terc-butil amina com um equivalente de lítio de terc-butilo é apresentada.
Os reagentes de organolítio (RLi) são bases fortes que exploram as fortes ligações não-polares, de hidrocarbonetos para gerar bases conjugadas que podem desprotonar quase qualquer composto de acidez mesmo moderada. Eles servem como alternativas mais agressivas para amidas de lítio (por exemplo, LDA) e reagentes de Grignard. A sua forte basicidade incrivelmente torna de grande utilidade em sínteses orgânicas e inorgânicas, e a sua ampla aplicabilidade foi completamente descrita em diversas revisões recentes 1-3. Os reagentes de organolítio pode facilmente desprotonar ácidos extremamente fracas, tais como álcoois, aminas, e os hidrocarbonetos, tanto alifáticos e benzílicos. A reacção é conduzida pela formação de uma ligação estável, forte, alquilo CH.
Li + R – + HX + LiX → RH (1)
Conceitos gerais que cercam reagentes organolítio foram revistos 4-7, mas nósrealçar aqui a utilidade destes reagentes para explorar a diferentes valores de pK a de vários hidrocarbonetos diferentes de modo a seleccionar uma base conjugada com poder de desprotonação adequado. Por exemplo, uma vez que a acidez de hidrocarbonetos alifáticos diminui com o aumento dos níveis de substituição (ou seja, 1 °> 2 °> 3 °), terc-butil-lítio é o reagente de alquil-litio mais agressiva, enquanto metil-lítio é o mais leve. Fenil-lítio é consideravelmente mais leve do que o metil-lítio, devido à capacidade de o anel fenilo de deslocalizar a carga do anião fenil desprotonada. Assim, os reagentes de organolítio mais utilizados são, por ordem crescente de basicidade: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Embora preciso valores de pK a dos alcanos protonados são difíceis de medir, devido à sua falta de acidez, pKa de aproximadamente um valores são fornecidos na Tabela 1 7-10, umalongo com outros reagentes próticos comuns vulgarmente desprotonados por reagentes organo-lítio em química sintética. A Tabela 1 apresenta, numa vista, uma ferramenta visual para prever quais as bases podem ser utilizadas para desprotonar que ácidos.
Além da química ácido-base, reagentes de alquil-lítio foram explorados em química inorgânica e organometálico como um meio para proporcionar ligandos à base de carbono, 11,12 reagentes transmetallate na catálise 13-15, ou facilitar a reactividade organometálico por ligação fotolítica M-Me ruptura homolítica 16, 17. Enquanto reagentes de alquil-lítio são termodinamicamente bases muito fortes, a sua reactividade pode ser lento em algumas reacções, que requer a optimização das condições de reacção 18. Geralmente, o seu comportamento cinético pode ser melhorada através da substituição do ião de lítio ácido de Lewis com um ácido de Lewis, tal como mais fraca de potássio, tal como é visto na geração de "base de Schlosser" a partir de BuLi e terc de potássio </em> butóxido de 19.
Embora a utilidade de reagentes de organo-lítio em síntese é inegável, a utilização destes reagentes requer precauções apropriadas. Os reagentes são pyrophoric, reagindo violentamente no ar ou com água e com uma exotermia vigorosa. Eles geram compostos orgânicos voláteis, que frequentemente inflamam devido às altas temperaturas de decomposição. Assim, os incêndios podem ocorrer durante litiações, especialmente quando os procedimentos operacionais padrão cuidadosas não forem seguidas. Mais infame é o caso de uma aluna de graduação recém-formados da Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA), trabalhando como assistente de pesquisa. Como um resultado de um acidente durante trágica uma reacção de litiação com o reagente de organolítio mais reactiva, terc-butil lítio, o estudante recebeu queimaduras fatais quando uma seringa cheia de solução do veio para além inflamado e a roupa 20. Entre os erros que foram feitas foram a utilização de uma seringa de uma forma inadequada de tamanhond agulha, a falta de equipamentos de proteção individual adequados (EPI), e um fracasso para usar o chuveiro de segurança disponíveis 20. A natureza sensível de reagentes carbânion comuns inspirou o desenvolvimento de alternativas mais seguras em solventes alta polaridade 21, tais como eutéticas misturas de solventes 22-24, e por reagentes de Grignard, mesmo a água 25-27. No entanto, a versatilidade dos reagentes de organolítio torna de utilidade continuou para o futuro previsível.
O objectivo deste protocolo e experimentar visualizado é demonstrar uma abordagem minuciosa e cuidadosa a litiação, acessível a qualquer estudante de química bem treinados que tem uma necessidade de reagentes de organo-lítio. É nossa esperança que este protocolo de acesso aberto irá ilustrar o que fazer (eo que não fazer) para alcançar uma litiação bem sucedida e segura, que outros laboratórios podem usar esta publicação como um recurso de treinamento, e que através deste completa demonstrati, visualon, futuros acidentes podem ser evitados. Aqui, um protocolo seguro para a litiação utilizando o lítio de terc-butilo mais reactivo é descrito, o qual pode ser adaptado para utilização com qualquer dos reagentes de organolítio menos reactivos.
Para esta experiência a litiação, amida de lítio de terc-butil (linh tBu) é sintetizado através de litiação de terc-butil amina (t BuNH 2), utilizando terc-butil lítio (BuLi t), formando isobutano como um produto secundário. O protocolo descrito é uma modificação de um protocolo previamente relatado-31 e prossegue de acordo com a reacção seguinte:
t BuNH 2 + t BuLi → t Buh + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2)
O relatório original para a síntese de linh tBu difere este protocolo em que se empregue o uso de menos reactivos n-butil-lítio como reagente de organolítio. Em geral, deve-se sempre escolher o reagente de organo menos reativa sempre que possível. No entanto, for efeitos do presente artigo, os autores optaram por demonstrar a utilização segura da solução de terc-butil lítio mais reativo para que os espectadores podem observar a manipulação adequada do reagente mais desafiadora. Este protocolo pode ser facilmente aplicado para o uso dos reagentes de organolítio menos reactivos.
Passos críticos
Devido à natureza altamente pirofórico de reagentes de organo-lítio, todas as operações devem ser efectuadas sob condições de atmosfera inerte, sendo necessária a utilização de uma linha de gás inerte ou de Schlenk, ou uma caixa de luvas atmosfera inerte. Enquanto a operação numa caixa de luvas é uma abordagem muito mais simples, que está associada com os seus próprios riscos, diferentes dos de realização litiações sobre uma linha de gás inerte. Qualquer uma destas abordagens, portanto, requer muito cuidado e adesão ao protocolo. Descrito aqui são dois protocolos para a litiação: um sobre uma linha de gás inerte (de Schlenk), e uma dentro de uma caixa de luvas. Ao realizar uma litiação em uma linha de gás inerte, um familiarity com a operação de objectos de vidro e protocolos sem ar é inestimável. No entanto, uma vez que diferentes laboratórios pode adoptar práticas ligeiramente diferentes, um protocolo passo-a-passo para cada método é completamente descrito. O vendedor química oferece o seu próprio aparelho de artigos de vidro recomendado e protocolo para o uso adequado de reagentes sensíveis ao ar 32. A secção protocolo descreve um procedimento semelhante ao fornecedor de, mas que foi modificado para maximizar a segurança e facilidade, especificamente para os protocolos de alquil-lítio. O procedimento detalhado está disponível na seção de protocolo, mas aqui, alguns pontos importantes são destacados para maximizar a segurança e sucesso.
NOTA: Nunca trabalhe no laboratório sozinho.
PPE
Uma consideração muito importante é a utilização de equipamento adequado de proteção individual (EPI), que por litiação inclui um jaleco adequada de ajuste, óculos de segurança, calças compridas (de preferência de m não inflamávelaterial), sapatos fechados dedos, e um laço de cabelo (se aplicável). Enquanto as melhores práticas podem garantir que nenhum incêndios ocorrem na maioria dos casos, ter-butil lítio é extremamente pyrophoric e acidentes podem acontecer. Quando o fazem, a segurança do pesquisador é melhor assegurada se eles são protegidos pelo EPI adequado. Erros mais significativos do T ele UCLA alumna eram de que ela se apresentou a litiação sem bata de laboratório e que ela estava usando roupas feitas de material inflamável 20.
Ventilação
Litiações fora da caixa de luvas deve ser sempre realizado de uma capa. Se um capuz clara não está disponível, não execute a litiação, até que, um espaço capô organizada clara livre de outros produtos químicos inflamáveis é garantido. A faixa deve ser reduzido tanto e tão frequentemente quanto possível. Um erro adicional da aluna UCLA era que havia outros materiais inflamáveis no capô (hexanos), que derramou e pegou fogo, incendiando suas roupas20.
Gás inerte
A litiação requer o uso de gás inerte. Uma linha Schlenk (comutável colector dupla entre gás inerte e vácuo) é ideal, embora qualquer fonte de gás inerte com um bom controle de fluxo vai funcionar.
Seringa
seringas de vidro são preferíveis às seringas de plástico, devido à sua inércia química e suave movimento de êmbolo. Uma longa (1-2 pés) 32, agulha flexível deve sempre ser anexado de forma segura para a seringa de entrega. Outro dos erros do alumna UCLA foi a utilização de um muito curto (1,5 polegadas) 20 de agulha, o qual pode ter necessitou invertendo o frasco de reagente para desenhar o reagente para dentro da seringa, o que pode levar a derrames e fogo. Assim, uma agulha longa deve ser sempre utilizada de modo que a garrafa não necessita de ser invertido. A agulha deve ser anexado de forma segura para que não pop off durante o parto reagente. Seringas estilo Luer-lock (Figura 2) são as melhores. Se estiver usando um push-on & #34; deslizamento-ponta "sistema de agulha da seringa, assegurar que a agulha é extremamente bem ligado antes de prosseguir Uma seringa deve sempre ser seleccionado que é pelo menos duas vezes o volume da quantidade desejada de reagente organolítio 32 Isto é devido ao facto de.. espaço de cabeça ocupa sempre algum volume da seringa enquanto desenha um reagente. Outro dos erros do alumna UCLA foi a utilização de uma seringa que era muito pequeno. Quando a seringa alcançou a capacidade, é provável que se abriu, espalhando t BuLi em seu braço desprotegida 20 .
Agentes de extinção
Um pequeno copo contendo tolueno (volume aproximadamente igual ao volume de reagente de organolítio a ser entregue) deve estar localizado na capa ao alcance de – mas não ao lado direito – o recipiente de reacção. Um vidro de relógio apropriadamente dimensionada para cobrir esta proveta em caso de incêndio também deve ser colocada sobre a taça. Esta taça irá ser utilizado para diluir o residual reagente contaminando a seringa após a adição do reagente (Figura 1).
Numa segunda proveta contendo isopropanol (volume de cerca de cinco vezes o volume de reagente de organolítio a ser entregue) também deve ser localizado na capa ao alcance de – mas não ao lado direito – o recipiente de reacção. Um segundo vidro de relógio apropriadamente dimensionada para cobrir esta proveta em caso de incêndio também deve ser colocada no topo do copo. Esta embarcação é usada para extinguir o resíduo deixado na seringa após a adição (Figura 1).
Em terceiro lugar, uma proveta de gelo seco (cerca de dez vezes o volume de reagente de organolítio a ser entregue) deve estar localizado no alcance do vaso de reacção. No caso de a agulha da seringa se soltando, ou qualquer outra coisa que vai mal, este gelo seco pode ser usado para extinguir o restante reagente de organolítio na seringa (Figura 1).
finally, um extintor de incêndio deve estar localizado nas proximidades, em caso de emergência, e a localização e funcionamento adequado do chuveiro de segurança devem ser observados.
A Garrafa de reagente
Do lado de fora do porta-luvas, usar frascos de reagentes única organol�io com tampas de garrafa selada com um septo (Figura 3). A compra de pequenas garrafas é recomendável, pois 1) organol�io reagentes degradar ao longo do tempo, e armazenamento de longo prazo não é recomendado, 2) septos podem degradar ao longo do tempo, expondo o reagente para o ar, e 3) pequenos volumes de pirofóricos são menos perigosos do que grandes volumes. A garrafa de reagente de organo deve ser definido no banco e preso a um anel diante de uso (Figura 1).
O vaso reaccional
O vaso de reacção deve ser ou forno- e arrefeceu-se até à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte para assegurar que não existem vestígios de água nos lados de vidro seco à chama. O recipiente contendo o reagente ou para o qual asolução ganolithium será adicionado deve ser fixada acima de uma placa de agitação e desgaseificado para remover o ar. Isto pode ser feito quer por purgar o recipiente com gás inerte ou através da realização de vários ciclos de enchimento de gás de evacuação inerte numa linha de Schlenk. Em alternativa, o balão pode ser carregada com os reagentes e solvente em uma atmosfera inerte e selada caixa de luvas antes de remoção da caixa de luvas. O frasco desgaseificado deve ser equipado com um septo e protegido por uma cobertura de gás inerte (ver Protocolo e Figura 1). Se as autorizações de protocolo de síntese, o balão também pode ser imersa num banho frio, tal como o gelo seco / acetona para controlar a exotermia que vai resultar em que o reagente de organolítio é adicionado.
Notas sobre a litiação em um Glovebox Inert-atmosfera
O uso de caixas de luvas livre de ar faz com que a manipulação de reagentes sensíveis ao ar muito mais simples, mas ele vem com seus próprios riscos. Desde reagentes organolítio são protegidos do ar no the porta-luvas, é mais fácil tornar-se complacente e descuidado. Ao manipular os reagentes é mais simples, um derrame dentro da caixa de luvas cria um dilema: o reagente derramado deve ser limpo com toalhas de papel, mas, em seguida, o reagente pirofórico e pano inflamável deve ser removido a partir da caixa e colocada de volta para a atmosfera, em cujo ponto , eles vão pegar fogo imediatamente. Para evitar esses riscos, reagentes e balões de reacção deve sempre ser fixada de forma segura dentro do porta-luvas, e aberto garrafas e frascos nunca deve ser movido ou manipulados por mão. Quaisquer materiais contendo reagente residual deve ser removido do porta-luvas num exsicador fechado (ou recipiente semelhante) e transferida para uma capa antes de ser aberto e exposto ao ar.
Conheça a localização e operação de equipamentos de emergência
Conheça a localização e funcionamento do extintor de incêndio do laboratório, de modo que em caso de um fogo que não pode ser posto para fora por sufocar com um vidro de relógio, pode reagir rapidamente e decisivEly. Conheça também a localização e operação de chuveiro de segurança do laboratório. No caso improvável de que uma peça de roupa pegar fogo, usar imediatamente o chuveiro de segurança. Se o fogo roupas captura de outra pessoa, imediatamente encaminhá-los para o chuveiro de segurança. Se o laboratório não tem tanto um chuveiro de emergência e um extintor de incêndio, não tente uma reação litiação. O que pode ter sido a última oportunidade para salvar a vida do ex-aluna da UCLA foi perdido quando nem ela nem o pós-doutorado trabalhando com ela utilizado o chuveiro de segurança ou um extintor para apagar as chamas. Em vez disso, seu colega de trabalho de pós-doutorado tentou pat as chamas com um jaleco, que também pegou fogo. Em última análise, ela se sentou no chão, enquanto seu colega de trabalho de pós-doutorado tentou apagar as chamas, derramando copos de água, cheias da pia, sobre as chamas 20.
Os reagentes de organolítio são excelentes para a desprotonação de hidrogénios fracamente ácidas ou paraactuar como uma fonte de grupos alquilo, e são mais agressivos e reactivo do que o padrão mais reagentes de Grignard. Limitações desta técnica pode incluir reacções cineticamente lentas, em que a modificação caso do protocolo pode ajudar a transformação química 19. Além disso, a elevada reactividade da organolithiums pode interferir com a química desejada. Por exemplo, carbânions são geralmente excelentes nucleófilos. Tentativa de desprotonação de um substrato electrofílico (tal como um ácido carboxílico) é susceptível de conduzir a ataque nucleófilo, em vez de desprotonação. Assim, o conhecimento químico e intuição é necessária ao selecionar os componentes deste (ou qualquer) de classificação. reacções de litiação continuará a jogar um papel na química sintética orgânica e inorgânica no futuro próximo e, assim, uma compreensão da utilização segura é essencial. reações litiação são realizados com segurança todos os dias, e não há motivos para temer realizar esta reação química. No entanto, o reagentes merecem uma medida de respeito e cuidado. É essencial que o múltiplo requeridas não-cofres ser seguidas para evitar a possibilidade de danos. Neste protocolo, um procedimento passo-a-passo para uma reação litiação seguro é demonstrada e publicado como um artigo de acesso aberto para que qualquer pesquisador no mundo pode usá-lo como formação, de forma gratuita. Como tal, os autores esperam que este relatório pode tornar o protocolo de litiação acessível a uma grande variedade de grupos e prevenir futuras tragédias.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |