Den säkra och korrekt användning av litiumorganiska reagens beskrivs.
Litiumorganiska reagens är kraftfulla verktyg i den syntetiska kemisten verktygslåda. Men den extrema pyrofora naturen av de reaktiva reagens garanterar rätt teknik, grundlig utbildning och lämplig personlig skyddsutrustning. För att underlätta utbildning av forskare som använder litiumorganiska reagens, en grundlig, steg-för-steg-protokoll för säker och effektiv användning av tert-butyllitium på gas en inert linje eller inom ett handskfacket beskrivs. Som en modellreaktion, butyl framställning av litium-tert-butyl-amid genom reaktion av tert amin med en ekvivalent av tert-butyllitium presenteras.
Litiumorganiska reagens (RLI) är kraftfulla baser som utnyttjar icke-polära, starka band av kolväten att generera konjugerade baser som kan deprotonera nästan vilken förening som helst av även måttlig syra. De tjänar som mer aggressiva alternativ till litiumamider (t.ex. LDA) och Grignard-reagens. Deras otroligt stark basicitet gör dem oerhört nytta i organiska och oorganiska synteser, och deras breda användbarhet har grundligt beskrivits i flera senaste omdömena 1-3. Litiumorganiska reagens kan lätt deprotonera extremt svaga syror, såsom alkoholer, aminer och både bensyliska och alifatiska kolväten. Reaktionen drives genom bildning av en stabil, stark, alkyl CH bindning.
Li + R – + HX → LiX + RH (1)
Allmänna begrepp kring litiumorganiska reagens har granskats 4-7, men vimarkera här nyttan av dessa reagens att utnyttja olika pK-värden för flera olika kolväten i syfte att välja en konjugerad bas med lämplig deprotonering makt. Till exempel, eftersom surheten av alifatiska kolväten minskar med ökande nivåer av substitution (dvs 1 °> 2 °> 3 °), är tert-butyllitium den mest aggressiva alkyllitiumreagens, medan metyllitium är det mest milda. Fenyllitium är betydligt mildare än metyllitium på grund av förmågan hos fenylringen i form av utlokalisering laddningen av den deprotonerade fenyl- anjonen. Således, de vanligaste litiumorganiska reagenser är, i ordning efter ökande basicitet: PhLi <MeLi <BuLi <s-BuLi <t BuLi. Medan exakt pKa-värdena för de protonerade alkaner är svåra att mäta på grund av deras brist på surhet, ungefärliga pKa-värden ges i tabell 07 till 10 januari, enlänge med andra vanliga protiska reagens som vanligen deprotonerade av litiumorganiska reagens i syntetisk kemi. Tabell 1 ger, i en blick, ett visuellt verktyg för att förutsäga vilka baser kan användas för att deprotonera som syror.
Bortom syra-bas kemi, har alkyllitiumreagens utnyttjats i oorganiska och metallorganisk kemi som ett medel för att tillhandahålla kolbaserade ligander 11,12, transmetallate reagens i katalys 13-15, eller underlätta metallorganisk reaktiviteten genom fotolytisk M-Me-bindning homolys 16, 17. Medan alkyllitiumreagens är termodynamiskt mycket starka baser, kan deras reaktivitet vara trög i vissa reaktioner, som kräver optimering av reaktionsbetingelser 18. Generellt kan deras kinetiska beteende förbättras genom utbyte av Lewis-syra- litiumjon med en svagare Lewis-syra, såsom kalium, såsom framgår av genereringen av "Schlosser bas" från BuLi och kalium-tert </em> butoxid 19.
Medan användbarheten av litiumorganiska reagens i syntesen är obestridlig, användningen av dessa reagens kräver lämpliga försiktighetsåtgärder. Reagenserna är pyrofora, reagera våldsamt i luft eller med vatten och med en kraftig exoterm. De genererar flyktiga organiska som ofta antänds på grund av de höga temperaturer på nedbrytning. Således kan bränder uppstå under lithiations, särskilt när noggranna standardrutiner inte följs. Mest ökända är fallet med en nyligen graderad grund alumn av University of California, Los Angeles (UCLA) arbetar som forskarassistent. Som ett resultat av en tragisk olycka under en litieringsreaktionen med den mest reaktiva organolitiumreagens, tert-litium, fick studenten dödliga brännskador när en spruta full av lösningen kom isär och antändes hennes kläder 20. Bland de misstag som gjordes var att använda en olämpligt stor spruta ennd nål, en brist på lämplig personlig skyddsutrustning (PPE), och ett misslyckande att använda tillgängliga nöddusch 20. Den känsliga naturen av gemensamma karbanjon reagens har inspirerat utvecklingen av säkrare alternativ i hög polaritet lösningsmedel 21, såsom eutektiska lösningsmedelsblandningar 22-24, och för Grignard-reagens, även vatten 25-27. Ändå mångsidigheten hos litiumorganiska reagens gör dem fortsatt användbarhet för överskådlig framtid.
Syftet med detta protokoll och visualiseras experiment är att visa en grundlig och noggrann metod för litiering, tillgängliga för alla välutbildade kemistudent som har ett behov av litiumorganiska reagens. Det är vår förhoppning att denna open access protokoll kommer att illustrera vad man ska göra (och vad man inte ska göra) för att uppnå en framgångsrik och säker litiering att andra laboratorier kan använda denna publikation som en utbildningsresurs, och att genom denna grundlig, visuell demonstratipå, kan framtida olyckor undvikas. Här, är ett säkert protokoll för litiering med användning den mest reaktiva tert-butyllitium beskrivits, som kan anpassas för användning med någon av de mindre reaktiva litiumorganiska reagens.
För detta litiering experiment är tert-butyl litiumamid (Linh ^ Bu) syntetiseras via litiering av tert-butyl amin (t BuNH 2) med användning av tert-butyllitium (t BuLi), som bildar isobutan som en biprodukt. Den beskrivna protokollet är en modifiering av en tidigare rapporterade protokoll 31 och fortsätter enligt följande reaktion:
t BuNH 2 + t BuLi → t buh + 1/8 [Linh ^ Bu] 8. (2)
Den ursprungliga rapporten för syntes av Linh Bu skiljer sig från detta protokoll att antalet anställda användningen av mindre reaktiv n-litium som organolitiumreagens. I allmänhet bör en alltid välja den mindre reaktiva organolitiumreagens när det är möjligt. Emellertid for syftet med denna uppsats, har författarna valt att demonstrera säker användning av mer reaktiva tert-litiumlösning så att tittarna kan observera korrekt hantering av de mest utmanande reagens. Detta protokoll kan lätt tillämpas på användningen av de mindre reaktiva litiumorganiska reagens.
kritiska steg
På grund av den mycket pyrofora natur litiumorganiska reagens, måste all verksamhet utföras under inerta atmosfäriska förhållanden, vilket kräver användning av en Schlenk eller inert gas linje, eller en inert atmosfär handskfacket. Medan drift i ett handskfack är en mycket enklare metod, är det i samband med sina egna risker, skiljer sig från att utföra lithiations på gas en inert linje. Båda dessa metoder kräver därför stor omsorg och följsamhet till protokollet. Beskrivs här är två protokoll för litiering: en på en inert gas (Schlenk) linje, och en i en handskfacket. När du utför en litiering på gas en inert linje, en famianser att egenskaperna med driften av luftfritt glas och protokoll är ovärderlig. Men eftersom olika laboratorier får anta något olika metoder, en steg-för-steg-protokoll för varje metod är grundligt beskriven. Den kemiska leverantör erbjuder sin egen rekommenderade glas apparater och protokoll för korrekt användning av luftkänsliga reagens 32. Protokollet avsnitt beskrivs ett förfarande liknande säljarens, men som har modifierats för att maximera säkerheten och underlätta, särskilt för alkyllitium protokoll. Den detaljerade proceduren är tillgängligt i protokollet avsnitt, men här är några viktiga punkter markeras för att maximera säkerheten och framgång.
OBS: Arbeta aldrig i laboratoriet ensam.
PPE
En mycket viktig faktor är att använda lämplig personlig skyddsutrustning (PPE), som för litiering inkluderar en ordentlig åtsittande labbrock, skyddsglasögon, långbyxor (företrädesvis tillverkade av icke-brännbart material), slutna rejäla skor, och ett hår slips (i förekommande fall). Även bästa praxis kan säkerställa att inga bränder i de flesta fall, är tert-litium extremt pyrofora och olyckor kan inträffa. När de gör, är säkerheten för forskaren bättre säkrad om de skyddas av korrekt personlig skyddsutrustning. T han UCLA alumn mest betydande misstag var att hon utförde en litiering utan laboratorierock och att hon var klädd kläder gjorda av brännbart material 20.
Ventilation
Lithiations utanför handskboxen ska alltid utföras i en huv. Om en tydlig huva är inte tillgänglig, inte utför en litiering tills en klar, stilren huva utrymme fri från andra brandfarliga kemikalier är säkrad. Bågen bör sänkas så mycket och så ofta som möjligt. En ytterligare misstag av UCLA alumn var att det fanns andra brandfarliga i huven (hexan), som spillts och fattade eld, antända hennes kläder20.
Inert gas
En litiering kräver användning av inert gas. En Schlenk-ledning (dubbel grenrör omkopplingsbar mellan inert gas och vakuum) är perfekt, men något inert gaskälla med god flödeskontroll kommer att fungera.
Spruta
Glassprutor är att föredra framför plastsprutor på grund av sin kemiska tröghet och mjukare kolvrörelse. En lång (1-2 ft) 32, flexibel nål måste alltid fästas säkert till matningsspruta. En annan av UCLA alumn misstag var användningen av en alltför kort (1,5 inches) 20 nål, som kan ha krävt att vända reagensflaskan för att dra reagens i sprutan, vilket kan leda till spill och brand. Sålunda bör en lång nål alltid användas så att flaskan inte behöver vara inverterade. Nålen så att den inte lossna under reagens leverans bör fästas ordentligt. Luer-lås stil sprutor (Figur 2) är bäst. Om du använder en push-on & #34, slip-tip "sprutnål systemet, se till att nålen är mycket väl fäst innan du fortsätter En spruta ska alltid väljas som är minst dubbelt så stor volym den önskade mängden organolitiumreagens 32 Detta beror på det faktum att.. huvudutrymme upptar alltid viss volym av sprutan medan du ritar en reagens. en annan av UCLA alumn misstag var att använda en spruta som var för liten. När sprutan nått kapacitet, det troligt dök öppen, stänk t BuLi på sin oskyddade arm 20 .
släck Agents
En liten bägare innehållande toluen (volym ungefär lika med volymen av organolitiumreagens som skall levereras) bör vara belägen i huven inom räckhåll för – men inte alldeles intill – reaktionskärlet. En urglas lämplig storlek för att täcka denna bägare vid brand bör också placeras över bägaren. Denna bägare kommer att användas för att späda ut stoderl reagens kontaminerande sprutan efter reagenstillsats (Figur 1).
En andra bägare innehållande isopropanol (volym ungefär fem gånger volymen av organolitiumreagens som skall levereras) bör också vara belägen i huven inom räckhåll för – men inte alldeles intill – reaktionskärlet. En andra urglas lämplig storlek för att täcka denna bägare vid brand bör också placeras på toppen av bägaren. Detta kärl används för att släcka återstoden kvar i sprutan efter tillsats (Figur 1).
Tredje bör en bägare med torris (ca tio gånger volymen av organolitiumreagens som skall levereras) vara belägna inom räckhåll för reaktionskärlet. I händelse av sprutans nål lossnar, eller något annat går fel, kan denna torris användas för att släcka återstående organolitiumreagens i sprutan (figur 1).
Finally, bör en brandsläckare vara placerad i närheten i nödfall, och plats och väl fungerande nöddusch bör noteras.
Reagensflaskan
Utanför handskfacket, använd endast organolitiumreagens flaskor med septum-förseglad kapsyler (Figur 3). Inköp av små flaskor rekommenderas eftersom 1) litiumorganiskt reagens försämras med tiden, och långtidslagring rekommenderas inte, 2) septa kan försämras med tiden, utsätta reagens för luft, och 3) små volymer av Pyrofori är mindre farliga än stora volymer. Den organolitiumreagens flaskan bör sättas på bänken och fäst vid en ring stå före användning (Figur 1).
Reaktionskärlet
Reaktionskärlet bör vara ugn-eller flamtorkad och kyldes till rumstemperatur under en inert atmosfär för att säkerställa att inga spår av vatten existerar på sidorna av glaset. Kärlet innehållande reagens till vilket ellerganolithium lösning kommer att läggas bör klämmas fast ovanför en omrörningsplatta och avgasades för att avlägsna luft. Detta kan göras antingen genom rening av kärlet med inert gas eller genom att utföra flera evakuerings-inertgas fyllningscykler på en Schlenk-ledning. Alternativt kan kolven laddas med reagens och lösningsmedel i en inert atmosfär handskfack och förseglas före avlägsnande från handskfacket. Den avgasade Kolven ska vara försedd med en skiljevägg och skyddas av en inert gas filt (se Protokoll och Figur 1). Om de syntetiska protokolltillstånd, bör kolven även sänkas ned i ett kallt bad, såsom torr is / aceton för att styra exotermen som kommer att resultera när organolitiumreagens tillsättes.
Anmärkningar om Litiering i inert-atmosfär Handskfack
Användningen av luftfria Handskboxarna gör hanteringen av luftkänsliga reagens betydligt enklare, men det kommer med sina egna risker. Eftersom litiumorganiska reagens skyddas från luft i the handskfacket, är det lättare att bli självbelåten och slarvig. Vid hantering av reagenserna är enklare, en spill i handskfacket skapar ett dilemma: den utsläppta reagens måste torkas upp med hushållspapper, men då pyrofora reagens och brandfarlig duk måste avlägsnas från lådan och läggs tillbaka i luften, vid vilken punkt , kommer de omedelbart börja brinna. För att undvika dessa risker, bör reagens och reaktionskolvar alltid spännas säkert inom handskfacket och öppna flaskor och flaskor bör aldrig flyttas eller hanteras för hand. Alla material som innehåller rester av reagens bör tas bort från handskfacket i en förseglad exsickator (eller liknande behållare) och flyttade till en huva innan de öppnas och exponeras för luft.
Vet var och skötsel av räddningsutrustningen
Vet var och driften av labbet brandsläckare, så att i händelse av en brand som inte kan sättas ut genom att kväva med ett urglas, kan man reagera snabbt och decisivEly. Vet också platsen och drift av laboratoriets nöddusch. I den osannolika händelsen att ett klädesplagg brinna, omedelbart använda nöddusch. Om någon annans kläder fattar eld, omedelbart hänvisa dem till nöddusch. Om laboratoriet inte har både en nöddusch och brandsläckare, Försök inte en litieringsreaktionen. Vad som kan ha varit den sista möjlighet att rädda livet på UCLA alumn missade när varken hon eller postdoc arbeta med henne använde nöddusch eller en brandsläckare för att släcka elden. Snarare hennes postdoktorala medarbetare försökte klappa ut lågorna med en labbrock, som också började brinna. Ytterst hon satt på golvet medan hennes postdoc medarbetare försökte släcka elden genom att hälla bägare vatten, fylld från diskbänken, på flammorna 20.
Litiumorganiska reagens är utmärkt för deprotonering av svagt sura väteatomer ellerfungerar som en källa till alkylgrupper, och de är mer aggressiva och reaktiva än de mer vanliga Grignard-reagens. Begränsningar av denna teknik kan innefatta kinetiskt trög reaktioner, i vilket fall modifiering av protokollet kan hjälpa den kemiska transformationen 19. Dessutom kan den höga reaktiviteten hos organolithiums stör önskad kemi. Till exempel, karbanjoner är i allmänhet utmärkta nukleofiler. Försök till deprotonering av en elektro substrat (såsom en karboxylsyra) kommer sannolikt att leda till nukleofilt angrepp i stället för deprotonering. Således är kemisk kunskap och intuition krävs vid val av reagenser av denna (eller någon) slag. Litiering reaktioner kommer att fortsätta att spela en roll i syntetisk organisk och oorganisk kemi för överskådlig framtid, och därmed är viktigt att förstå säker användning. Litiering reaktioner uppnås på ett säkert sätt varje dag, och det finns ingen anledning att frukta att utföra denna reaktion kemi. Men återagenter förtjänar ett mått av respekt och omsorg. Det är viktigt att flera krävs misslyckas-kassaskåp följas för att undvika risken för skador. I detta protokoll är en steg-för-steg procedur för en säker litieringsreaktionen demonstreras och publiceras som en open access artikel så att någon forskare i världen kan använda den som utbildning, gratis. Som sådan, författarna hoppas att denna rapport kan göra litiering protokoll tillgängliga för ett brett spektrum av grupper och förhindra framtida tragedier.
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |