Magnetisk och termisk känslig poly (<em> N</em> -isopropylacrylamid) -baserade mikrogeler för magnetiskt utlösande kontrollerad frisättning
Summary
Detta manuskript beskriver framställningen av magnetiska och termiska känsliga mikrogeler via en temperaturinducerad emulsion utan kemisk reaktion. Dessa känsliga mikrogeler syntetiserades genom att blanda poly ( N- isopropylacrylamid) (PNIPAAm), polyetylenimin (PEI) och Fe304 -NH2 nanopartiklar för den potentiella användningen vid magnetiskt och termiskt utlösande läkemedelsfrisättning.
Abstract
Magnetiskt och termiskt känsligt poly ( N- isopropylacrylamid) (PNIPAAm) / Fe304 -NH2 mikrogeler med det inkapslade läkemedelscurcuminet (Cur) för cancercancer konstruerades och tillverkades för magnetiskt utlösad frisättning. PNIPAAm-baserade magnetiska mikrogeler med en sfärisk struktur framställdes via en temperaturinducerad emulsion följt med fysikalisk tvärbindning genom att blanda PNIPAAm, polyetylenimin (PEI) och Fe304 -NH2 magnetiska nanopartiklar. På grund av deras dispergering inbäddes Fe3O4-NH2 nanopartiklarna inuti polymermatrisen. Amingrupperna exponerade på Fe3O4-NH2- och PEI-ytan stödde den sfäriska strukturen genom fysiskt tvärbindning med amidgrupperna i PNIPAAm. Det hydrofoba antikropps läkemedelscurcuminet kan dispergeras i vatten efter inkapsling i mikrogelerna. Mikrogelerna karakteriseradesGenom transmissionselektronmikroskopi (TEM), Fourier-transform-infrarödspektroskopi (FT-IR) och UV-Vis spektralanalys. Vidare studerades magnetiskt utlöst frisättning under ett yttre högfrekvent magnetfält (HFMF). En signifikant "burst release" av curcumin observerades efter applicering av HFMF till mikrogelerna på grund av den magnetiska induktiva uppvärmnings (hypertermi) effekten. Detta manuskript beskriver det magnetiskt utlösande kontrollerade frisättandet av Cur-PNIPAAm / Fe304 -NH2 inkapslat curcumin, som kan användas potentiellt för tumörterapi.
Introduction
Hydrogeler är tredimensionella (3D) polymera nätverk som inte kan lösas men kan svälla i vattenhaltiga lösningar 1 . De polymera näten har hydrofila domäner (som kan hydreras för att ge hydrogelstrukturen), och en tvärbunden konformation (som kan förhindra nätets sammanbrott). Olika metoder har undersökts för framställning av hydrogeler, såsom emulsionspolymerisation, anjonisk sampolymerisation, tvärbindning av närliggande polymerkedjor och invers mikroemulsionspolymerisation 2 . Fysikalisk och kemisk tvärbindning införes genom dessa metoder för att erhålla strukturellt stabila hydrogeler 1,3. Kemisk tvärbindning kräver normalt deltagandet av tvärbindningsmedlet, vilket förbinder ryggraden eller sidokedjan hos polymererna. Jämfört med kemisk tvärbindning är fysikalisk tvärbindning ett bättre val till fabr Isogena hydrogeler på grund av undvikandet av ett tvärbindningsmedel, eftersom dessa medel ofta är giftiga för praktiska tillämpningar 4 . Flera metoder har undersökts för att syntetisera fysiskt tvärbundna hydrogeler, såsom tvärbindning med jonisk interaktion, kristallisation, bindning mellan amfifila block eller ympning på polymerkedjorna och vätebindning 4 , 5 , 6 , 7 .
Stimuli-känsliga polymerer, som kan genomgå konformationella, kemiska eller fysiska egenskapsförändringar som svar på olika miljöförhållanden ( dvs. temperatur, pH, ljus, jonstyrka och magnetfält) har nyligen uppmärksammats som en potentiell plattform för system med styrd frisättning , Läkemedelsleverans och anti-cancerbehandling 8 , 9 ,Xref "> 10 , 11 , 12. Forskare fokuserar på termokänsliga polymerer där intrinsisk temperatur lätt kan kontrolleras. PNIPAAm är en termiskt känslig polymer som innehåller både hydrofila amidgrupper och hydrofoba isopropylgrupper och har en lägre kritisk lösningstemperatur (LCST) 13. Vätebindning mellan amidgrupper och vattenmolekyler ger dispergeringen av PNIPAAm i vattenlösning vid låga temperaturer (under LCST), medan vätebindningen mellan polymerkedjor sker vid höga temperaturer (över LCST) och utesluter vatten Molekyler så att polymernätet kollapserar. Beträffande denna unika egenskap har många rapporter publicerats för att framställa temperaturutlösande, självmonterade hydrogeler genom att justera det hydrofoba och hydrofila förhållandet hos polymerkedjelängden, såsom sampolymerisation, ympning eller sidoväxling, Kedjemodifikation för läkemedelCal plattformar 14 , 15 , 16 , 17 .
Magnetiska material som järn, kobolt och nickel har också fått ökad uppmärksamhet under de senaste decennierna för biokemiska tillämpningar 18 . Bland dessa kandidater är järnoxid den mest använda på grund av dess stabilitet och låg toxicitet. Nano-storlek järnoxider svarar direkt till magnetfältet och beter sig som superparamagnetiska atomer. Sådana små partiklar kan emellertid enkelt aggregeras; Detta minskar ytenergin, och därför förlorar de sin dispersitet. För att förbättra vattendispergeringen appliceras ofta ympning eller beläggning för att skydda skiktet, inte bara för att separera varje enskild partikel för stabilitet men också för att ytterligare funktionalisera reaktionsstället 19 .
Här tillverkade vi magnetisk PNIPAAm-baserad mikroGeler för att fungera som läkemedelsbärare för system med kontrollerad frisättning. Syntesprocessen beskrivs och visas i figur 1 . Istället för komplicerad sampolymerisation och kemisk tvärbindning användes den nya temperaturinducerade emulsionen av PNIPAAm följt av fysikalisk tvärbindning för att erhålla mikrogelerna utan ytterligare ytaktivt medel eller tvärbindningsmedel. Detta förenklade syntesen och förhindrade oönskade toxiciteter. Inom ett sådant enkelt förberedelseprotokoll erbjöd de as-syntetiserade mikrogelerna vattendispergering för både magnetiska järnoxidnanopartiklarna och det hydrofoba antikroppläkemedlet, curcumin. FT-IR, TEM och bildbehandling gav bevis för dispersion och inkapsling. På grund av den inbäddade Fe304 -NH2 visade magnetiska mikrogeler potential för att fungera som mikroanordningar för kontrollerat frisättning under HFMF.
Protocol
Representative Results
Discussion
De viktigaste stegen i preparatet är i protokoll 2, för syntesen av magnetiska mikrogeler genom termoinducerad emulsion. Såsom visas i figur 2 (TEM-bilder) kan den sfäriska strukturen hos mikrogeler bibehållas vid RT (lägre än LCST) på grund av den fysiska tvärbindningen som härrör från den starka H-bindningen mellan PNIPAAm (amidgrupper), PEI (amingrupper) Och Fe304 -NH2 (amingrupper). Baserat på jämförelsen i Figur 4 är de magnetiska mikrogele…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete finansierades ekonomiskt av Taiwans ministerium för vetenskap och teknik (MOST 104-2221-E-131-010, MOST 105-2622-E-131-001-CC2), och stöddes delvis av Institute of Atomic and Molecular Sciences, Academia Sinica.
Materials
| Poly(N-isopropylacrylamide) | Polyscience, Inc | 21458-10 | Mw~40000 |
| (3-aminopropyl)trimethoxysilane | Sigma-Aldrich | 440140 | > 99 % |
| Iron(II) chloride tetrahydrate | Sigma-Aldrich | 44939 | 99% |
| Iron(III) chloride | Sigma-Aldrich | 157740 | 97% |
| Curcumin | Sigma-Aldrich | 00280590 | |
| Ammonia hydroxide | Fisher Chemical | A/3240/PB15 | 35% |
| Phosphate Buffered Saline | Sigma-Aldrich | 806552 | pH 7.4, liquid, sterile-filtered |
| Polyethylenimine (PEI) | Sigma-Aldrich | P3143 | 50 % (w/v) in water |
| High-frequency magnetic field (HFMF) | Lantech Industrial Co., Ltd.,Taiwan | LT-15-80 | 15 kV, 50–100 kHz |
| Ultraviolet-Visible Spectrophotometry | Thermo Scientific Co. | Genesys | |
| Transmission electron microscopy (TEM) | JEM-2100 | JEOL | |
| Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) | PerkinElmer | Spectrum 100 | |
| Thermogravimetric analyzer | PerkinElmer | Pyris 1 | |
| Ultrasonic cell disruptor | Hielscher Ultrasonics | UP50H |
Riferimenti
- Hennink, W. E., van Nostrum, C. F. Novel crosslinking methods to design hydrogels. Adv Drug Deliv Rev. 64, 223-236 (2012).
- Ma, L., Liu, M., Liu, H., Chen, J., Cui, D. In vitro cytotoxicity and drug release properties of pH- and temperature-sensitive core-shell hydrogel microspheres. Int J Pharm. 385 (1-2), 86-91 (2010).
- Dong, Y., et al. Incorporation of Gold Nanoparticles Within Thermoresponsive Microgel Particles: Effect of Crosslinking Density. J Nanosci Nanotechnol. 8 (12), 6283-6289 (2008).
- Sun, G., Zhang, X. Z., Chu, C. C. Effect of the molecular weight of polyethylene glycol (PEG) on the properties of chitosan-PEG-poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels. J Mater Sci Mater Med. 19 (8), 2865-2872 (2008).
- Sun, Y. -. M., Yu, C. -. W., Liang, H. -. C., Chen, J. -. P. Temperature-Sensitive Latex Particles for Immobilization of α-Amylase. Journal of Dispersion Science and Technology. 20 (3), 907-920 (1999).
- Chiang, P. R., et al. Thermosensitive hydrogel from oligopeptide-containing amphiphilic block copolymer: effect of peptide functional group on self-assembly and gelation behavior. Langmuir. 29 (51), 15981-15991 (2013).
- Okuzaki, H., Kobayashi, K., Yan, H. Thermo-Responsive Nanofiber Mats. Macromolecules. 42 (16), 5916-5918 (2009).
- Singh, N. K., Lee, D. S. In situ gelling pH- and temperature-sensitive biodegradable block copolymer hydrogels for drug delivery. J Control Release. 193, 214-227 (2014).
- Strehin, I., Nahas, Z., Arora, K., Nguyen, T., Elisseeff, J. A versatile pH sensitive chondroitin sulfate-PEG tissue adhesive and hydrogel. Biomaterials. 31 (10), 2788-2797 (2010).
- Gil, E., Hudson, S. Stimuli-reponsive polymers and their bioconjugates. Prog Polym Sci. 29 (12), 1173-1222 (2004).
- Hubbell, J. A. Hydrogel systems for barriers and local drug delivery in the control of wound healing. J Control Release. 39 (2-3), 305-313 (1996).
- Rapoport, N. Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery. Prog Polym Sci. 32 (8-9), 962-990 (2007).
- Heskins, M., Guillet, J. E. Solution Properties of Poly(N-isopropylacrylamide). J Polym Sci A Polym Chem. 2 (8-9), 1441-1455 (1968).
- Chuang, C. -. Y., Don, T. -. M., Chiu, W. -. Y. Synthesis and properties of chitosan-based thermo- and pH-responsive nanoparticles and application in drug release. J Polym Sci A Polym Chem. 47 (11), 2798-2810 (2009).
- Lee, C. -. F., Lin, C. -. C., Chiu, W. -. Y. Thermosensitive and control release behavior of poly (N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) latex particles. J Polym Sci A Polym Chem. 46 (17), 5734-5741 (2008).
- Lee, C. -. F., Wen, C. -. J., Lin, C. -. L., Chiu, W. -. Y. Morphology and temperature responsiveness-swelling relationship of poly(N-isopropylamide-chitosan) copolymers and their application to drug release. J Polym Sci A Polym Chem. 42 (12), 3029-3037 (2004).
- Lin, C. L., Chiu, W. Y., Lee, C. F. Preparation of thermoresponsive core-shell copolymer latex with potential use in drug targeting. J Colloid Interface Sci. 290 (2), 397-405 (2005).
- Ma, T., et al. A novel method to in situ synthesis of magnetic poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) nanogels. Colloid Polym Sci. 294 (8), 1251-1257 (2016).
- Du, G. H., Liu, Z. L., Xia, X., Chu, Q., Zhang, S. M. Characterization and application of Fe3O4/SiO2 nanocomposites. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 39 (3), 285-291 (2006).
- Moroz, P., Jones, S. K., Gray, B. N. Magnetically mediated hyperthermia: current status and future directions. International Journal of Hyperthermia. 18 (4), 267-284 (2002).
- Silva-Buzanello, R. A., et al. Validation of an Ultraviolet-visible (UV-Vis) technique for the quantitative determination of curcumin in poly(l-lactic acid) nanoparticles. Food Chemistry. 172, 99-104 (2015).
- Kim, H. J., Jang, Y. P. Direct analysis of curcumin in turmeric by DART-MS. Phytochemical Analysis. 20 (5), 372-377 (2009).
- Horowitz, H. H., Metzger, G. A new analysis of thermogravimetric traces. Analytical Chemistry. 35 (10), 1464-1468 (1963).
- Smith, B. C. . Fourier transform infrared spectroscopy. , (1996).
- Williams, D. B., Carter, C. B. . Transmission Electron Microscopy: A Textbook for Materials Science. , 3-17 (1996).
- Xie, Y., Sougrat, R., Nunes, S. P. Synthesis and characterization of polystyrene coated iron oxide nanoparticles and asymmetric assemblies by phase inversion. Journal of Applied Polymer Science. 132 (5), (2015).
