Aplicação e metodologia da técnica não-destrutiva 19F no domínio do tempo NMR para medir o teor em flúor-contendo produtos de droga
Summary
Uma técnica simples e non-destructive que mede o teor médio de substâncias de droga em medicamentos formulados contendo flúor usando o domínio do tempo da baixo-campo flúor-19 (19F) (TD) ressonância magnética nuclear (NMR) é aqui apresentada. A técnica pode ser aplicada para o desenvolvimento e a fabricação de medicamentos na indústria farmacêutica.
Abstract
Aqui, descrevemos um protocolo desenvolvido pelo nosso grupo que usa o domínio do tempo da baixo-campo flúor-19 (19F) (TD) ressonância magnética nuclear (NMR) para medir o teor médio de fármacos fluorados em suas formas de produto formulado drogas: comprimidos ou cápsulas. Esse método é específico para fluorados drogas porque ele detecta somente o conteúdo de flúor, evitando a interferência de excipientes que a falta de flúor. As vantagens de se medir o teor de ativo de fármacos fluorados usando baixa-campo 19F TD-NMR contra alta-campo 19F estado sólido (SS) NMR são a simplicidade do método; o baixo custo; e a natureza não-destrutivo da técnica, com todas as amostras recuperáveis de forma intacta (por exemplo, pós, comprimidos e cápsulas), tornando esta técnica acessível para qualquer laboratório.
Nós testamos o método com três gases fluorados medicamentos disponíveis no mercado – cinacalcet, lansoprazol e ciprofloxacina – com doses variando de 15 a 500 mg. Os resultados das análises, medidos por baixo-campo 19F TD-NMR, apoiava as pretensões de rótulo relatados para o teor médio de drogas.
Baseia-se na simplicidade e reprodutibilidade das análises, montamos esta metodologia a ser implementada em qualquer laboratório, incluindo plantas de produção, como uma ferramenta (PAT) tecnologia analítica de processo na indústria farmacêutica.
Introduction
Na indústria farmacêutica, o teor de substâncias de droga nas suas formas de unidade-de-dosagem (por exemplo, comprimidos e cápsulas) deve estar dentro do intervalo sobre a alegação de rótulo para atender as diretrizes de desempenho e controle de qualidade. Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é a técnica analítica convencional usada para medir a uniformidade do conteúdo de drogas em suas formas formuladas. No entanto, o método é longo e destrutivo, que exigem a dissolução da droga em sua forma formulada utilizando solventes apropriados antes da análise. Mesmo com a automação, o processo pode demorar 1-3 h, por exemplo, dependendo do desenvolvimento do método analítico adequado1,2,3. Além de HPLC,-infravermelho próximo (NIR) tem sido usado para a mesma finalidade e como uma ferramenta de PAT, com a ressalva de que exigem a análise dos dados, tornando sua implementação longa e mais complexas4quimiométricas. Ambas as técnicas são destrutivas, com a droga formulada descartada após análise.
Este manuscrito, descrevemos o protocolo passo a passo de uma metodologia previamente publicado por nosso grupo5 para medir o teor médio de fármacos fluorados em suas formas de dosagem (por exemplo, comprimidos e cápsulas) usando a baixo-campo 19F NMR. Ao longo dos anos, a percentagem de fármacos fluorados no mercado aprovados por agências reguladoras em todo o mundo como medicamentos formulados aumentou de 2% em 1970 para 25% em 20136. Portanto, acreditamos que há uma demanda para desenvolver um método mais simples mas mais específico do que os métodos atualmente disponíveis para o controle de qualidade do conteúdo de gases fluorados drogas nas suas formas formuladas.
Medicamentos contendo flúor-19 (19F) em suas estruturas têm a vantagem de ser facilmente detectado por 19F NMR, devido à sua sensibilidade de abundância e 83% de 100% comparado com prótons7. Medição direta por 1H TD-NMR não é útil porque os excipientes e API têm prótons, e o sinal do próton total vem de todos os componentes do produto de droga, tornando-se impraticável para medir o teor de API em medicamentos usando 1 H. O TD-RMN. Portanto, medir o teor de drogas de produtos fluorados usando 19F TD-NMR tem a vantagem de não interferência com excipientes devido à falta de flúor. Para demonstrar a nossa metodologia de medir o teor de drogas média de produtos fluorados, selecionamos três medicamentos formulados comercialmente contendo flúor em intervalos diferentes de dose. A Figura 1 descreve as estruturas das drogas selecionadas, onde dois deles – cinacalcet HCl8 e lansoprazol9-ter um grupo trifluorometil (CF.3) em suas estruturas, com doses variando de 15 a 90 mg e o terceiro um – ciprofloxacina HCl monohidratada10 – contém um átomo de flúor ligado a um anel aromático, com uma dose de 500 mg.
Aqui, demonstramos a metodologia que desenvolvemos5 para dosar o teor médio de drogas fluorados drogas produtos usando um instrumento de TD-NMR de bancada baixa-campo (23,4 MHz para 1H e 22,0 MHz para 19F). Nós também comparamos dois pacotes de software (software de calibração de RI e Mnova) que podem ser usados para relatar os resultados.
Protocol
Representative Results
Discussion
Quanto mais gases fluorados drogas estão se tornando disponíveis no mercado, nós desenvolvemos uma metodologia específica e simples para medir o teor médio de drogas de produtos fluorados usando baixa-campo 19F TD-NMR5. Nós testamos esse método em três comerciais de medicamentos: comprimidos contendo cinacalcet HCl, cápsulas contendo Lansoprazol e comprimidos contendo ciprofloxacina HCl monohidratada. As vantagens desse método são sua especificidade devido à falta de flúor …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este manuscrito é baseado em um artigo publicado anteriormente.5. Reproduzido de5, copyright 2015, com a permissão de John Wiley & Sons.
Estamos gratos à nossa gestão, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi e Dr. David Semin, pelo apoio, interesse e encorajamento para executar este projecto de investigação e ao Dr. Minhui Ma e Mr. Robert Munger, por fornecer-nos com Cinacalcet HCl, comprimidos formulados e informação sobre a droga. Também queremos agradecer o Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez e Dr. Santiago Dominguez pelo apoio construtivo e debates sobre o desenvolvimento da versão atualmente comercial do software Mnova como ele se aplica para a quantificação de dados TD-NMR. Além disso, um obrigado especial ao Sr. Regnar L. Madarang F.N.P. para nos fornecer com cipro genérico comprimidos para realizar nossos estudos.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
Riferimenti
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
