Applicazione e metodologia della tecnica NMR Non distruttivo 19F dominio del tempo per misurare il contenuto in prodotti contenenti fluoro di droga
Summary
Una tecnica semplice e non distruttivo che misura il contenuto medio di sostanze farmacologiche in prodotti di droga formulati contenenti fluoro utilizzando basso campo fluoro-19 (19F) tempo-dominio (TD) a risonanza magnetica nucleare (NMR) è presentata qui. La tecnica può essere applicata allo sviluppo e alla produzione di farmaci nell’industria farmaceutica.
Abstract
Qui, descriviamo un protocollo sviluppato dal nostro gruppo che utilizza basso campo fluoro-19 (19F) tempo-dominio (TD) a risonanza magnetica nucleare (NMR) per misurare il contenuto medio di farmaci fluorurati nelle loro forme di prodotto formulato droga: compresse o capsule. Questo metodo è specifico di farmaci fluorurati perché rileva solo il contenuto di fluoro, evitando interferenze da eccipienti che la mancanza di fluoro. I vantaggi di misurare il contenuto attivo dei farmaci fluorurati con basso campo 19F TD-NMR contro ad alto campo 19F a stato solido (SS) NMR sono la semplicità del metodo; il basso costo; e la natura distruttiva della tecnica, con tutti i campioni recuperabili in forme intatte (ad es., polveri, compresse e capsule), rendendo questa tecnica alla portata di qualsiasi laboratorio.
Abbiamo testato il metodo con tre prodotti di droga fluorati disponibili sul mercato – cinacalcet, lansoprazolo e ciprofloxacina – con dosi che variano da 15 a 500 mg. I risultati delle analisi, misurate dal basso campo 19F TD-NMR, sostegno i reclami segnalati etichetta per il contenuto medio di droga.
Basato sulla semplicità e riproducibilità dell’analisi, immaginiamo questa metodologia attuata in qualsiasi laboratorio, tra cui impianti di produzione, come uno strumento (PAT) della tecnologia analitica di processo nell’industria farmaceutica.
Introduction
Nell’industria farmaceutica, il contenuto di sostanze farmacologiche nelle loro forme di unità di dosaggio (ad es., compresse e capsule) deve essere all’interno della gamma sul reclamo dell’etichetta per soddisfare il controllo di qualità e linee guida sulle prestazioni. Cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) è la tecnica analitica convenzionale utilizzata per misurare l’uniformità di contenuto delle droghe nelle loro forme formulate. Tuttavia, il metodo è lunga e distruttiva, che richiedono la dissoluzione del farmaco nella sua forma formulato usando i solventi appropriati prima dell’analisi. Anche con l’automazione, il processo può richiedere 1-3 h per campione, a seconda dello sviluppo del metodo analitico appropriato1,2,3. Oltre a HPLC, vicino-infrarosso (NIR) è stato utilizzato per lo stesso scopo e come strumento di PAT, con l’avvertenza di richiedere l’analisi chemiometrica dei dati, rendendo la sua attuazione lunghe e più complesse4. Entrambe le tecniche sono distruttive, con la droga formulata scartata dopo l’analisi.
In questo manoscritto, descriviamo il protocollo passo passo di una metodologia precedentemente pubblicato da nostro gruppo5 per misurare il contenuto medio di farmaci fluorurati nelle loro forme di dosaggio (ad es., compresse e capsule) utilizzando basso campo 19F NMR. Nel corso degli anni, la percentuale di farmaci fluorurati sul mercato approvato dalle agenzie regolatorie in tutto il mondo come prodotti formulati droga è aumentata dal 2% nel 1970 al 25% in 20136. Pertanto, riteniamo che esiste una domanda di sviluppare un metodo più semplice ma più specifico rispetto ai metodi attualmente disponibili per il controllo di qualità del contenuto di gas fluorurati farmaci nelle loro forme formulate.
Farmaci contenenti fluoro-19 (19F) nelle loro strutture hanno il vantaggio di essere facilmente rilevato da 19F NMR dovuto la relativa sensibilità di abbondanza e l’83% del 100% rispetto a protoni7. Misura diretta di 1H. TD-NMR non è utile perché gli eccipienti e API hanno protoni, e il segnale totale protone proviene da tutti i componenti del farmaco, che lo rende poco pratico per misurare il contenuto di API in prodotti di droga utilizzando 1 H TD-NMR. Pertanto, la misurazione del contenuto di droga di fluorurati prodotti di droga utilizzando 19F TD-NMR ha il vantaggio di nessuna interferenza con eccipienti a causa della mancanza di fluoro. Per dimostrare la nostra metodologia di misurazione del contenuto di droga medio di prodotti fluorati droga, abbiamo selezionato tre prodotti di droga in commercio formulati contenenti fluoro in intervalli di dose diversa. Figura 1 illustra le strutture dei farmaci selezionati, dove due di loro – cinacalcet HCl8 e lansoprazolo9-dispone di un gruppo di trifluoromethyl (CF3) nelle loro strutture, con dosi che variano da 15 a 90 mg e il terzo uno – ciprofloxacin HCl monoidrato10 – contiene un atomo di fluoro attaccato un anello aromatico, con una dose di 500 mg.
Qui, dimostriamo la metodologia che abbiamo sviluppato5 per quantificare il contenuto di droga medio dei prodotti di droga fluorurati utilizzando uno strumento di basso campo benchtop TD-NMR (23,4 MHz per 1H e 22,0 MHz per 19F). Abbiamo anche confrontare due pacchetti di software (software di calibrazione RI e Mnova) che possono essere utilizzati per segnalare i risultati.
Protocol
Representative Results
Discussion
Come più fluorurati farmaci stanno diventando disponibili sul mercato, abbiamo sviluppato una metodologia semplice e specifica per misurare il contenuto di droga medio dei prodotti di droga fluorurati utilizzando basso campo 19F TD-NMR5. Abbiamo testato questo metodo su tre prodotti di droga commerciale: compresse contenenti cinacalcet HCl, capsule contenenti lansoprazolo e compresse contenenti ciprofloxacin HCl monoidrato. I vantaggi di questo metodo sono sua specificità a causa dell…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo manoscritto è basato su un articolo precedentemente pubblicato5. Ristampato da5, copyright 2015, con il permesso da John Wiley & Sons.
Siamo grati al nostro management, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi e Dr. David Semin, per il loro supporto, interesse e incoraggiamento per eseguire questo progetto di ricerca e al Dr. Minhui Ma e Mr. Robert Munger, per averci con Cinacalcet HCl, formulati compresse e informazioni sul farmaco. Vogliamo anche ringraziare il Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez e Dr. Santiago Dominguez per loro sostegno e costruttivi dibattiti sullo sviluppo della versione attualmente commerciale del software Mnova come si applica per la quantificazione dei dati TD-NMR. Inoltre, un ringraziamento speciale a Mr. film L. Marra F.N.P. per averci fornito con cipro generico compresse per condurre i nostri studi.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
Riferimenti
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