In Vivo Transfert de gènes à l’endothélium de l’artère carotide commune lapin
Summary
Cette méthode consiste à introduire un transgène dans l’endothélium des artères carotides de lapin. Introduction du transgène permet l’évaluation du rôle biologique du produit transgénique en artères normales ou des modèles de maladies. La méthode est également utile pour mesurer l’activité des séquences régulatrices de l’ADN.
Abstract
L’objectif de cette méthode consiste à introduire un transgène dans l’endothélium des segments isolés des deux artères carotides communes de lapin. La méthode atteint focal transgénèse endothéliales sélectives, permettant ainsi un enquêteur pour déterminer les rôles biologiques de transgènes endothéliales exprimés et de quantifier l’activité transcriptionnelle in vivo des séquences d’ADN dans les grosses artères cellules endothéliales. La méthode utilise l’isolement chirurgie des artères carotides communes de lapin et une artériotomie pour livrer un vecteur viral exprimant le transgène dans la lumière artérielle. Une courte période d’incubation du vecteur dans la lumière, avec aspiration ultérieure des contenus lumen, est suffisante pour parvenir à une expression efficace et durable du transgène dans l’endothélium, sans transduction détectable ou l’expression en dehors de la segment artériel isolé. La méthode permet l’évaluation de l’activité biologique des produits transgène artères normales tant dans les modèles de la maladie vasculaire humaine, tout en évitant les effets systémiques qui pourraient être causées soit par ciblage livraison de gènes vers d’autres sites (par exemple. le foie) ou par la méthode alternative de livrer des constructions génétiques à l’endothélium par transgénèse ligne germe. Application de la méthode est limitée par la nécessité d’un habile chirurgien et anesthésiste, une salle d’opération bien équipée, les coûts d’achat et de lapins de logement et la nécessité d’une expertise dans la construction de vecteur de transfert génétique et l’utilisation. Les résultats obtenus avec cette méthode incluent : altérations liées transgène structure artérielle, cellularité, matrice extracellulaire ou fonction vasomotrice ; augmentation ou réduction de l’inflammation artérielle ; altérations de l’apoptose des cellules vasculaires ; et progression, un retard ou régression des maladies comme l’hyperplasie intimale ou l’athérosclérose. La méthode permet également la mesure de la capacité natives et synthétiques réglementaires de séquences d’ADN pour modifier l’expression de transgènes dans les cellules endothéliales, fournissant des résultats qui incluent : niveaux du transgène ARNm, teneur en protéines du transgène et niveaux du transgène activité enzymatique.
Introduction
L’objectif de cette méthode consiste à introduire un transgène dans l’endothélium des artères carotides communes de lapin. Introduction du transgène permet l’évaluation du rôle biologique du produit transgénique artères normales tant dans les modèles de lapin de la maladie artérielle humaine. La surexpression du transgène dans les modèles de maladies peut révéler si le transgène (et son produit protéique) semblent prometteurs comme agents thérapeutiques1,2,3,4. Inclusion des éléments régulateurs intramoléculaires dans la cassette d’expression de transgènes permet l’évaluation de l’activité de ces éléments dans l’endothélium artériel en vivo5,6. Connaissance de l’activité des éléments réglementaires spécifiques intramoléculaires peut être utilisé pour la conception des cassettes d’expression plus active et pour sonder les mécanismes de régulation génique dans la grande artère endothélium en vivo7.
Les lapins sont un modèle précieux pour divers aspects de la physiologie vasculaire humaine et la maladie. Lapins partagent beaucoup de dispositifs vasculaires avec les humains. Par exemple, les valeurs hématologiques de base, règlement hémostatique et la tension longitudinale vasculaire sont similaires entre les lapins et les humains8. Modèles de lapin de maladies vasculaires répliquent les caractéristiques principales de nombreuses maladies humaines, y compris : les anévrismes (similaire géométriques et caractéristiques d’écoulement)9, vasospasme (réponse similaire au traitement endovasculaire)10,11, et l’athérosclérose (plaques intima avec des fonctions similaires, y compris un noyau riche en lipides, macrophages et le muscle lisse des cellules dans un plafond fibreux)12,13. Par conséquent, les modèles de lapin ont été développés pour de nombreuses maladies vasculaires telles que la thrombose, vasospasme, anévrisme, diabète, sténose vasculaire et l’athérosclérose8,13,14, 15,,16.
Pour les chercheurs en choisissant parmi les modèles animaux de la physiologie vasculaire et la maladie, le lapin présente plusieurs avantages. Par rapport à des rongeurs, des gros vaisseaux de lapins permettent plus facile les manipulations chirurgicales, l’utilisation de dispositifs endovasculaires et une plus grande quantité de tissu pour des mesures quantitatives. Les lapins sont beaucoup plus proches phylogénétiquement de primates que les rongeurs17, et la plus grande diversité génétique des lapins non consanguins mieux rapproche de la variabilité génétique des êtres humains. La diversité génétique est particulièrement importante pour les études précliniques, qui-par leur nature-le but de développer des thérapies qui peuvent être appliqués à la population humaine génétiquement diversifiée. Comme beaucoup, si pas toutes les autres espèces de modèles, gènes de lapin sont facilement clonés ou synthétisées car a séquencé le génome de lapin avec une couverture élevée (7.48 x) [http://rohsdb.cmb.usc.edu/GBshape/cgi-bin/hgGateway?db=oryCun2]. Par rapport aux autres grands modèles animaux (tels que les chiens, les porcs ou mouton), les lapins sont relativement peu coûteux à l’achat et la maison et ils sont plus faciles à élever et gérer. Les modèles spécifiques de maladies vasculaires chez les lapins chaque ont des avantages et des défauts comme modèles de maladies humaines qui dépassent la portée de ce manuscrit8,12,18. L’enquêteur devrait examiner ces avantages et des lacunes afin de déterminer si le lapin est le meilleur modèle pour répondre à une question précise expérimentale.
Introduction de séquences régulatrices de l’acide désoxyribonucléique (ADN) dans les cellules endothéliales en vivo permet d’investigation de l’activité de ces séquences dans un environnement complexe physiologique. Des études in vitro dans les cellules endothéliales transfectées peuvent être utiles pour l’évaluation initiale des séquences régulatrices de l’ADN ; Toutefois, les niveaux d’expression dans des modèles de culture de tissus ne sont pas parfois reproduites lorsque les études sont répétées en vivo5,19,,20. In vitro systèmes peuvent également être utiles pour explorer des voies de base des protéines de signalisation et physiologie endothéliale ainsi que communication entre des cellules vasculaires ; Cependant, les voies plus complexes ou des réseaux de régulation qui sont influencés par les populations complexes des cellules vasculaires voisins ou le système immunitaire sont mieux étudiées dans un in vivo système6,20. La méthode décrite ci-après fournit une plate-forme pour explorer la régulation de l’expression du transgène dans l’endothélium dans le contexte d’un bateau intact, avec ou sans maladie. Le système in vivo permet également d’investigation de la diaphonie cellulaire physiologique et pathologique et identification des contributions du système immunitaire à la régulation du gène expression6.
Transgénèse germinale (surtout chez la souris) est une approche alternative pour diriger l’expression transgénique aux cellules endothéliales. Cette approche peut fournir toute la vie de transgene expression, ciblage endothéliale médiée par le promoteur spécifique ou régions régulatrices21,22. Cependant, la génération de souris transgéniques est long et coûteux, plusieurs lignées transgéniques doivent être souvent testées pour s’assurer le ciblage du transgène au type de cellule désirée et la réalisation des niveaux d’expression de transgènes adéquate et expérimentale résultats dans les systèmes murins peuvent être dépendante de la souche. Modèles murins transgéniques transgènes endothéliales ciblées présentent de nombreux avantages : il n’y a pas besoin d’effectuer une chirurgie sur chaque animal expérimental afin d’atteindre la transgénèse, souris expérimentales peuvent être croisées avec des nombreux autres transgéniques disponibles dans afin de tester les interactions génétiques et phénotypiques, et il y a une large sélection d’anticorps qui réagissent avec les protéines murines, faciliter la caractérisation des phénotypes. Cependant, ciblant des transgènes à l’endothélium par l’intermédiaire de la lignée germinale généralement traduit par transgene expression tout au long de la vascularisation,22 rend difficile de déterminer le site au cours de laquelle agit le produit transgénique. Cela est particulièrement vrai lorsque le produit transgénique est sécrété, parce qu’un transgène produit sécrété par les cellules endothéliales tout au long de la vascularisation pourrait avoir une activité biologique dans n’importe quel nombre de sites au sein d’un animal. Bien que la méthode décrite dans ce manuscrit nécessite une expertise technique et des installations spécialisées, il peut être beaucoup moins de temps et moins cher que de développer une ligne de souris transgéniques endothéliales spécifiques. Il permet l’évaluation de la fonction d’une protéine sélectivement dans les cellules endothéliales du tronçon de la grande artère, et il permet d’utiliser la carotide commune controlatérale comme témoin apparié (élimination des facteurs systémiques pouvant varier entre expérimental animaux-par exemple, la pression artérielle ou cholestérol-comme des variables non contrôlées).
La thérapie génique est une approche prometteuse pour le traitement des maladies vasculaires, les maladies chroniques en particulier, parce qu’une seule application peut offrir expression soutenue et peut-être toute la vie d’un gène thérapeutique23. La promesse thérapeutique de la thérapie génique a été explorée dans des modèles animaux de transfert génique somatique, ciblant souvent le foie24,25, qui est une cible relativement facile, car beaucoup de vecteurs virales transmissibles par le sang est hépatotrope. Cependant, pour avoir un effet sur les maladies vasculaires, la thérapie génique ciblée vers le foie doit atteindre systémique surexpression de protéines. Ceci exige généralement de fortes doses de vecteur, qui peut être toxique ou mortelle26. En outre, augmenté les niveaux systémiques d’une relance de la protéine le risque d’effets secondaires hors cible qui pourrait compliquer ou même obscurcir l’interprétation des résultats expérimentaux. Une thérapie génique locale ciblant l’endothélium vasculaire, comme décrit dans ce manuscrit pourrait éviter des effets secondaires systémiques parce que le vecteur perfusé n’est pas largement diffusé au-delà du segment artériel transduite, et les effets vasculaires locaux peuvent être réalisés sans changements systémiques plasmatiques de la protéine. 27 en outre, un montant bien inférieur du vecteur est nécessaire pour transmettre un segment artériel que celle nécessaire pour atteindre la transduction hépatique robuste. Transgene expression du foie a été signalée à diminuer au fil du temps, probablement en raison de renouvellement cellulaire, exigeant des doses répétées si haut niveau transgene expression doit être maintenue. 28 en revanche, le taux de rotation faible de l’endothélium fournit une expression stable pendant au moins 48 semaines chez les lapins nourris et pendant au moins 24 semaines dans les lésions athéroscléreuses des lapins nourris de cholestérol. 1 , 27
Pour déterminer si cette méthode de transfert de gènes à endothélium carotide commune de lapin est appropriée, les avantages et les inconvénients (tableau 1) considérer dans le contexte des objectifs de recherche spécifiques. Les avantages de cette méthode incluent : les lapins non consanguines sont mieux représentatifs de la diversité génétique humaine que sont les souris consanguines (importants pour les travaux préclinique) ; fournissent des lapins plus gros navires pour une manipulation plus facile et plus de tissu pour analyse ; la méthode peut atteindre axés sur l’endothélium transgene expression beaucoup plus rapidement que ne le fait germinales endothéliales ciblage chez des souris transgéniques ; dose de vecteur peut être facilement ajustée à des niveaux variables de modèle d’expression du transgène ; des processus spécifiques à la grande artère endothélium puissent être étudiés ; et transgenèse vasculaire locale permet à la carotide opposée chez le même animal à utiliser comme un contrôle, en éliminant les facteurs systémiques comme variables incontrôlées. Les inconvénients incluent : montages spéciaux et l’expertise sont nécessaires ; moins les milieux génétiquement modifiés permettant d’expérimenter sont disponibles chez le lapin que chez la souris ; et il y a une moins grande sélection d’anticorps de lapin par rapport aux protéines de souris (par immunodétection de protéine transgénique et autres antigènes qui peuvent être importants pour l’interprétation des résultats expérimentaux).
Protocol
Representative Results
Discussion
Certains aspects de la technique chirurgicale méritent une attention particulière. Une exposition complète et mobilisation de l’artère carotide commune via une dissection minutieuse volonté faciliter réparation artériotomie et de transfert de gène. Cependant, au cours de la dissection, la manipulation directe de l’artère carotide devrait être minimisée pour empêcher un spasme vasculaire. En outre, tout saignement adjacent à l’artère doit être arrêté en appuyant légèrement avec de la gaze et épan…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nous remercions AdVec, Inc. pour obtenir l’autorisation d’utiliser des réactifs HDAd, Julia Feyk pour l’assistance administrative et les services vétérinaires du département de médecine Comparative des conseils chirurgicaux et soutien. Ce travail a été soutenu par les HL114541 et le John L. Locke, Jr. Charitable Trust.
Materials
| Disposables | |||
| 3mL syringe with 24G needle | Becton Dickinson | 309571 | 2x for gene transfer surgery; 3x for harvest surgery |
| 1mL syringe with 27G needle | Becton Dickinson | 309623 | 6x for gene transfer surgery; 1x for harvest surgery |
| 20mL syringe, luer lock | Nipro Medical Corp | JD+20L | |
| Catheters, 24G x 3/4" | Terumo Medical Products | SROX2419V | |
| 19G needle | Becton Dickinson | 305187 | Gene transfer surgery only |
| 21G needle | Becton Dickinson | 305165 | For 20 mL syringe of saline |
| Gauze 4" x 4" | Dynarex | 3242 | ~10-15 per surgery |
| 3-0 silk suture | Covidien Ltd. | S-244 | |
| 5-0 silk suture | Covidien Ltd. | S-182 | Gene transfer surgery only |
| 7-0 polypropylene suture | CP Medical | 8648P | Gene transfer surgery only |
| 5-0 polyglycolic acid suture | CP Medical | 421A | Gene transfer surgery only |
| 3-0 polyglycolic acid suture | CP Medical | 398A | Gene transfer surgery only |
| Alcohol swabs | Covidien Ltd. | 6818 | For placement of I.V. line |
| Catheter plug | Vetoquinol | 411498 | Gene transfer surgery only |
| Ketamine HCl, 100 mg/mL | Vedco Inc. | 05098916106 | |
| Xylazine, 100 mg/mL | Akorn Inc. | 4821 | |
| Lidocaine HCl, 2% | Pfizer | 00409427702 | |
| Bupivacaine HCl, 0.5% | Pfizer | 00409161050 | |
| Beuthanasia D-Special | Intervet Inc. | NDC 00061047305 | Harvest surgery only |
| Buprenorphine HCl, 0.3 mg/mL | Patterson Veterinary | 12496075705 | Gene transfer surgery only |
| Saline IV bag, 0.9% sodium chloride | Baxter | 2B1309 | 2x for gene transfer surgery; can use vial of sterile saline in place of one |
| Heparin (5000 U/mL) | APP Pharmaceuticals | NDC 63323-047-10 | Gene transfer surgery only |
| Fentanyl patch, 25 mcg/hr | Apotex Corp. | NDC 60505-7006-2 | Gene transfer surgery only |
| Isoflurane | Multiple vendors | Catalog number not available | |
| Gene transfer vector | Dilute 350 µL per artery; 2 x 1011 vp/mL for adenovirus; gene transfer surgery only | ||
| Surgical Instruments | |||
| Metzenbaum needle holder 7" straight | Roboz | RS-7900 | Gene transfer surgery only |
| Operating scissors 6.5" straight blunt/blunt | Roboz | RS-6828 | |
| Needle holder /w suture scissors | Miltex | 8-14-IMC | Gene transfer surgery only |
| Castroviejo scissors | Roboz | RS-5658 | |
| Castroviejo needle holder, 5.75" straight with lock | Roboz | RS-6412 | Gene transfer surgery only |
| Stevens scissors 4.25" curved blunt/blunt | Roboz | RS-5943 | |
| Alm retractor 4" 4X4 5mm blunt prongs | Roboz | RS-6514 | 2x |
| Backhaus towel clamp 3.5" | Roboz | 4x | |
| Micro clip setting forceps 4.75" | Roboz | RS-6496 | Gene transfer surgery only |
| Micro vascular clips, 11 mm | Roboz | 2x for gene transfer surgery only | |
| Surg-I-Loop | Scanlan International | 1001-81M | 5 cm length |
| Bonaccolto forceps, 4” (10 cm) long longitudinal serrations, cross serrated tip, 1.2mm tip width | Roboz | RS-5210 | |
| Dumont #3 forceps Inox tip size .17 X .10mm | Roboz | RS-5042 | |
| Graefe forceps, 4” (10 cm) long serrated straight, 0.8mm tip | Roboz | RS-5280 | |
| Halstead mosquito forceps, 5" straight, 1.3mm tips | Roboz | RS-7110 | 2x |
| Halstead mosquito forceps, 5" curved, 1.3mm tips | Roboz | RS-7111 | |
| Jacobson mosquito forceps 5" curved extra delicate, 0.9 mm tips | Roboz | RS-7117 | |
| Kantrowitz forceps, 7.25" 90 degree delicate, 1.7 mm tips | Roboz | RS-7305 | |
| Tissue forceps 5", 1X2 teeth, 2 mm tip width | Roboz | RS-8162 | |
| Allis-Baby forceps, 12 cm, 4×5 teeth, 3 mm tip width | Fine Science Tools | 11092-12 | 2x |
| Adson forceps, 12 cm, serrated, straight | Fine Science Tools | 11006-12 | |
| Veterinary electrosurgery handpiece and electrode | MACAN Manufacturing | HPAC-1; R-F11 | |
| Surgical Suite Equipment | |||
| Circulating warm water blanket and pump | Multiple vendors | Catalog number not available | |
| Forced air warming unit | 3M | Bair Hugger Model 505 | Gene transfer surgery only |
| IV infusion pump | Heska | Vet IV 2.2 | Gene transfer surgery only |
| Isoflurane vaporizer and scavenger | Multiple vendors | Catalog number not available | |
| Veterinary multi-parameter monitor | Surgivet | Surgivet Advisor | |
| Veterinary electrosurgery unit | MACAN Manufacturing | MV-9 | |
| Surgical microscope | D.F. Vasconcellos | M900 | Needs ~16x magnification |
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