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토끼에서 다이어트 유발 된 변화 증후군의 실험 모델: 방법론 고려 사항, 개발 및 평가

Published: April 20, 2018 doi: 10.3791/57117
Automatic Translation
1,2,3, 1,2,3, 1,2,4, 5, 2,3, 6, 2, 2, 1,3, 6
1CIBERCV, Instituto de Salud Carlos III, 2Department of Physiology, Universitat de València, 3INCLIVA, 4Department of Electronic Engineering, Universidad Politécnica de Valencia, 5UCIM, Universitat de València, 6Department of Physiotherapy, Universitat de València

Summary

높은 지방, 높은 자당 다이어트를 사용 하 여 토끼에서 다이어트 유발 된 변화 증후군 (메츠)의 실험 모델을 개발 하는 방법을 설명 합니다. 동물 개발 중앙 비만, 가벼운 고혈압, 사전 당뇨병, 그리고 dyslipidemia, 따라서 인간의 메츠의 주요 구성 요소를 재현. 이 만성 모델 질병 진행의 지식 기본 메커니즘의 인수를 수 있습니다.

Abstract

최근 몇 년 동안, 비만 및 변화 증후군 (메츠) 공중 보건 및 임상 연습, 주어진 정 주의 라이프 스타일과 건강에 해로운 식습관의 상승으로 인해 그들의 증가 보급에 대 한 성장 문제가 되었다. 동물 모델 덕분에 기초 연구는 메츠 등 병 적인 프로세스를 기본 메커니즘을 조사할 수 있습니다. 여기, 다이어트 유발 메츠와 평가의 실험 토끼 모델을 개발 하는 데 사용 하는 방법을 설명 합니다. 새 환경 순응의 기간이 지난 후 동물 28 주 동안 높은 지방 (소화 10% 코코넛 오일과 5% 라 드), 높은 자당 (물에 녹아 15% 자당) 다이어트 먹인 다. 이 기간 동안 몇 가지 실험 절차는 메츠의 다양 한 구성 요소를 평가 하 수행 했다: 형태학 및 혈압 측정, 포도 당 허용 오차 결정, 그리고 여러 개의 플라즈마 마커 분석. 실험 기간, 동물 개발 중앙 비만, 가벼운 고혈압, 사전 당뇨병, 그리고 dyslipidemia triglyceride (TG) 레벨의 증가와 낮은 HDL, 높은 LDL의 끝에, 따라서 인간의 메츠의 주요 구성 요소를 재현. 이 만성 모델 위험 환자의 식별 또는 심지어는 테스트의 새로운 전 임상 및 임상 마커의 검출, 질병의 진행에 근본적인 메커니즘을 이해 하기 위한 새로운 관점에서는 치료 이 복잡 한 병 리 치료에 대 한 접근입니다.

Introduction

비만 및 변화 증후군 (메츠) 공중 보건 및 임상 연습, 주어진 정 주의 라이프 스타일과 건강 하지 못한 식사 습관1의 상승으로 인해 그들의 증가 보급에 대 한 성장 문제가 되 고 있습니다. 메츠의 여러 정의가 있다 하지만 그들의 대부분의 복 부 비만, 감소 HDL과 LDL 콜레스테롤, 상승 된 트리 글리세라이드, 포도 당 옹 졸, 고혈압2 등 심혈 관 및 대사 변경 클러스터로 그것을 설명합니다 ,,34. 진단이 5 가지 기준 중 3 개는 존재 해야 합니다.

때문에 동물 모델, 기초 연구 메츠 등 병 적인 프로세스를 기본 메커니즘을 조사를 수 있다. 여러 동물 모델 사용 되었습니다, 하지만 그것은 중요 한 중요성의 선택 모델 (그림 1) 인간의 병 리의 주요 임상 발현을 재현. 이 목표와 유사한, 주로 개 인간과 돼지, 것으로 간주 하는 동물 모델 (Verkest5 및 검토를 위해 장 & Lerman6 참조) 개발 되었습니다. 그러나, 경화 또는 다이어트에 의하여 개에 혈당의 개발은 수상한5개 모델 메츠의 모든 구성 요소를 표시 되지 않습니다. 돼지 모델 인간, 가장 해 부와 생리 적인 유사성을 제시 하 고 따라서 elucidating 메츠, 기본 메커니즘에 대 한 중요 한 예측 파워를 제공 하지만 그들의 유지 보수 및 실험 절차의 복잡성은 사용 이 매우 노동 집중 하 고 비용이 많이 드는6모델.

다른 한편으로, 설치류 모델 (마우스 및 쥐), 다이어트 유발 된 자연과 유전자 변형, 광범위 하 게 사용 된 문학에서 비만, 고혈압, 고 메츠, 그리고 다른 장기 및 시스템 (참조 왕에 그 병 적인 결과의 연구에 대 한 외. 7 검토를 위해)입니다. 이러한 모델의 사용은 개 또는 돼지 보다 더 저렴 한, 하지만 그들은 중요 한 단점이 있다. 실제로, 긴장, 따라 동물 개발 메츠의 일부 구성 요소 반면 고혈압, 혈당, hyperinsulinemia 등 다른7결 석. 또한, 메츠, 비만, 일부 유전자 변형된 종자의 주요 구성 요소 중 하나만 다이어트와 관련 된 요인에 의존 하지 않는, 오히려 그것은 보였다 일부 동물 정상 또는 심지어 감소 된 음식 섭취 량8비만 될. 마지막으로, 쥐 및 쥐 cholesteryl 에스테 르 이동 단백질 (CETP) 자연 결핍을 표시 하 고 HDL 콜레스테롤 수송, 동맥 경화 증의 발전에 상대적으로 강한 게의 주요 수단으로 사용 하 여. 이것은 인간, CETP를 표현 하 고 그들의 콜레스테롤 LDL9에서 주로 수송 지질 물질 대사에 중요 한 차이 이다.

반대로, 실험실 토끼 큰 동물과 설치류 실험 모델 사이의 중간 단계를 나타냅니다. 따라서, 토끼는 직원 및 유지 보수, 실험 절차에 큰 동물 모델 보다 더 쉽게 처리 되 고의 최소한의 요구 사항을 프로토콜의 종류를 쉽게 제출하실 수 있습니다. 또한, 토끼 먹이 높은 지방 다이어트로 비만 인간8,,1011로 비슷한 hemodynamic 및 neurohumoral 변화는 보고 되었습니다. 지질 대사에 관한 참고의 토끼 풍부한 CETP 플라즈마에 있으며 그들의 단백 프로 파일은 LDL이 풍부한12를 또한 인 간에 게 유사한. 또한, 토끼 개발 혈 아주 급속 하 게 주어진 것, herbivores로 그들은 매우 민감한 식이 지방13.

Figure 1
그림 1: 메츠 동물 모델의 비교. Verkest5,6장 및 Lerman 및 왕 외. 참조 검토를 위해 7 . "Equation 1" 이점을 나타냅니다 및 "Equation 2" 단점을 나타냅니다. *논쟁, 캐롤 그 외 여러분 에 의해 밖으로 연구, *지적에 따라 8, 일부 유전자 변형된 종자 식품 섭취 량에 상관 없이 비만 될. CEPT: cholesteryl 에스테 르 이동 단백질입니다. GTT: 포도 당 내성 검사 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

밑에 병 적인 개장에 다른 장기와 시스템, 메츠에 의해 생성 하는 기본 메커니즘을 명료 하 게 고이 복잡 한 병 리의 주요 구성 요소를 재현 하는 실험 모델의 선택의 이해를 얻기 위해 인간의 메츠 필수적 이다입니다. 토끼는 인간의 생리와 만성 프로토콜 및 측정에 사용의 경제성의 유사성을 주어진 많은 장점을 제공할 수 있습니다. 이 라인에서 높은 지방와 높은 자당 다이어트를 사용 하 여 몇 가지 다이어트 유발 된 토끼 모델 되었습니다 사용14,15,,1617,18,19 (표 1), 그리고 메츠의 다른 성분의 특성은 매우 중요 때 개장 하는 기관으로 표현 형 관련. 따라서,이 문서의 주요 목적은 병 태 생리학의 연구를 수 토끼에서 다이어트 유발 메츠와 개장 하는 기관에 미치는 영향의 모델을 개발 하는 방법을 설명 하.

연구 다이어트 기간 번 식 메츠의 구성 요소
산부인과 HT HG Dl
음과 외. (2002)14 ·    10%의 지방 24 주 ·      남성 NZW Equation 2 - Equation 1 Equation 1
·    37% 자당 ·      2 kg
조 외. (2007 년)15 ·    10%의 지방 36 주 ·      남성 JW Equation 1 Equation 2 Equation 2 Equation 2
·    30% 자당 ·      16 주
Helfestein 그 외 여러분 (2011 년)16 ·    10%의 지방 24 주 ·      남성 NZW Equation 2 - Equation 1 Equation 1
·    40% 자당 ·      12 주
·    0.5-0.1 콜레스테롤
닝 외. (2015)17 ·    10%의 지방 8-16 주 ·      남성 WHHL Equation 2 - Equation 2 Equation 1
·    30%과 당 * ·      12 주
리 우 외. (2016)18 ·    10%의 지방 48 주 ·      남성 NZW Equation 2 - Equation 1 Equation 1
·    30% 자당 ·      12 주
아리아-Mutis 외. (2017)19 ·    15% 지방 28 주 ·      남성 NZW Equation 1 Equation 1 Equation 1 Equation 1

표 1: 다이어트 유발 메츠 토끼 높은 지방, 높은 자당 다이어트를 사용 하 여 모델. 상징 "Equation 2"나타냅니다 부재,"Equation 1" 존재, 및 "-" 평가 되지 않습니다. * 제한. WHHL, 와타나베 상속 hiperlipidemic 토끼 JW, 일본어 흰 토끼. 산부인과, 비만 HT, 고혈압입니다. HG, 혈당입니다. Dl, dyslipidemia

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Protocol

동물 보호 그리고이 연구에 사용 된 실험 프로토콜 준수 과학적인 목적을 위해 사용 하는 동물의 보호에 EU 지침 2010/63 기관 동물 관리 및 사용 위원회 (2015/VSC/완두콩/00049)에 의해 승인 했다.

참고: 프로토콜은 28 주 동안 높은 지방, 높은 자당 다이어트의 만성 관리와 메츠의 주요 구성 요소 평가의 구성 됩니다. 11 성인 남성 뉴질랜드 화이트 (NZW) 토끼 4.39 ± 0.14 (사 우 스 다코타)를 무게를 사용 하는 우리 k g, 20-22 주 실험 프로토콜의 시작 부분에 이전 했다. 그들은 습도 (50 ± 5%)와 한 방에서 지 내게 했다 및 12-h 빛 온도 (20 ± 1.5 ° C) 제어 조건을 주기 있습니다. 단어 "차 우"와 "다이어트" 프로토콜 단계에서 교대로 사용할 수 있습니다.

1. 다이어트 관리

  1. 다이어트를 준비 하거나
    1. 추가 수소 코코넛 오일 (10%)와 상업적으로 사용 가능한 높은 지방 다이어트 를 라 드 (5%)19. 이 다이어트는 3.7 kcal·g-1을 제공 합니다.
    2. 멸 균된 물 (예를 들어, 15% 자당 해결책 2 L 재고 사용 300 g 자당)에 자당의 적절 한 금액을 용 해 하 여 5 ~ 15%의 자당 솔루션 을 준비 합니다. 15% 솔루션 0.6 kcal·mL-1을 제공 합니다.
    3. 상용 컨트롤 다이어트19, 2.7 kcal·g-1을 제공 얻을.
  2. 동물 4 주 대 한 적응
    1. 각 동물 피드 제어 다이어트의 제어 그룹 120 g에서에서 매일. 물 광고 libitum제공 합니다.
    2. 메츠에서 동물 그룹 250 g 차 50% 제어와 4 주 말까지 100% 높은 지방 차 우를 점차적으로 증가 하는 50% 높은 지방 차 시작 피드.
      참고: 목표 달성 될 것 이다: (i) 35% 제어 및 주 1; 말까지 65% 높은 지방 차 우 (ii) 25% 제어 및 주 2; 말까지 75% 높은 지방 차 우 (iii) 15% 제어 및 85% 고 지방 차 우 주 3 말까지. (4) 100% 높은 지방 차 우 4 주 말까지.
    3. 메츠에서 동물 5% 자당 시작에, 그룹 물 주고 4번째 주 말까지 15% 자당 농도 증가.
    4. 1.1.1에 제공 된 값에 따라 칼로리 섭취 량을 계산 하 차 우와 자당 솔루션의 일일 섭취 량을 등록 합니다. 그리고 1.1.2입니다.
  3. 유도 메츠 (28 주)
    1. 피드 제어의 제어 그룹 120 g에 있는 각 동물 차 우와 매일 광고 libitum 물.
    2. 물에 높은 지방 차 우와 15% 자당의 메츠 그룹 250 g에서에서 동물을 먹이. 매일 차 및 자당 솔루션 3 매일 교체 합니다.
    3. 나머지 차 우와 물을 매일 섭취 량 추정 무게.

2. 형태 평가

  1. 동물 bodyweight 주간 단위로 측정 합니다.
  2. 높이, 길이, 복 부 윤곽및 tibial 길이측정 하 고 관리 실험 다이어트와 14-마 취 동물에 28 주 전에 BMI 를 추정.
    1. Cannulate 살 균 일회용 카 테 터 (18-22 G)와 오른쪽 귀 가장자리 정 맥 그리고 propofol (8 mgkg-1) 뒤에 0.9 %NaCl 용액의 1.5 mL를 주입. 마 취 토끼에서 이후 단계에 나열 된 측정을 수행 합니다.
    2. 측정 높이 길이. 측정 테이프, 측정 및 기록 발뒤꿈치에 코에서 거리 옆 decubitus 위치 (길이)에 사용 하 여. 같은 위치에서 발 (높이)의 끝에 어깨에 acromion에서 거리를 가져가 라.
    3. 신체 질량 지 수 (BMI)20 · 체중 (kg)으로 계산 [몸 길이 (m) × 높이 (m)] -1.
    4. 부드럽게 복 부 컨투어 주위 측정 하는 테이프를 배치 고 동물 측정 부정사 위치에.
    5. 아 킬 레 스 힘 줄의 삽입에 무릎 관절의 아래 부분에서 tibial 길이 측정 합니다.

3. 금식 Glycemia 및 정 맥 포도 당 내성 검사 (IVGTT)

참고:이 절차 (즉, 오후 2-3) 하루 중 같은 시간을 시작 하는 것이 좋습니다.

  1. 포도 당 0.9 %NaCl 용액 100 mL에 60 g 포도 당 재고 솔루션 (60%)을 준비 합니다.
  2. 빠른 7 h (식품을 제거 하 고 물 유지), 동물 다음 의식 토끼 restrainer 경향이 위치에 놓습니다. 포도 당 미터 (미터에 새로운 스트립 삽입)을 준비 하 고 가장자리 정 맥이 피 한 방울을 랜 싯을 사용 하 여 왼쪽된 귀에서 첫 번째 샘플을가지고. 다음 테스트 스트립 및 측정 혈액 포도 당 수준을 단식 glycemia을 혈당 측정기를 사용 하 여와 혈액 방울을 터치 합니다.
  3. 일회용 카 테 터 (18-22 G)와 오른쪽 귀 가장자리 정 맥 cannulate 하 고 60% 포도 당 용액 (0.6 g·kg-1) bolus 주사.
    참고: 준비는 bolus, 추가 1 mL/kg의 포도 당.
  4. 포도 당 주입 후 15, 30, 60, 90, 120, 및 180 분에 이르렀다 (한 방울의 피)를 사용 하 여 혈액 샘플을 받아 그리고 3.2에서 포도 당 미터와 분석.
  5. 일회용 카 테 터를 제거 하 고 꼬 집는 거 즈와 카 테 터 삽입의 사이트. 혈액 응고가 되 면 거 즈를 제거 하 고 동물의 상태를 확인 하십시오.

4입니다. 혈압

  1. 압력 트랜스듀서, 0.9와 10 mL 주사기를 포함 한 수집 시스템 준비 %NaCl, 3 방향 자 지, 증폭기, 그리고 (혈압 기록)에 대 한 수집 소프트웨어와 PC/노트북.
  2. 장비를 설정 합니다. 먼저, 3 방향 자 지와 주사기 압력 트랜스듀서는 변환기와 카 테 터, 사이 놓고 압력 변환기 증폭기에 연결 합니다. 다음 PC/노트북에 앰프를 연결 합니다.
  3. 압력 변환기 교정 제조 업체의 권장 사항에 따라 수행 합니다.
  4. 경향이 위치에서 토끼 restrainer에 의식이 있는 동물을 배치 합니다. Cannulation, 전에 귀를 데 우 십시오 다음 붙이기 삽입 사이트 귀에 로컬 마 취 (2.5 %lidocaine / prilocaine)를 적용 합니다. 부드럽게 혈관 패키지 동맥을 쉽게 식별 하기 위해 실행 하는 영역을 누릅니다. 다음 왼쪽된 귀 중앙 동맥에서 (18-22 G) 멸 균 카 테 터를 삽입 합니다. 속박을 느슨하게 하 고 30 분 동안 조용히에 동물 허용.
  5. 직접 동맥 카 테 터, 심장 수준에서 동물 옆에 위치 하는 압력 트랜스듀서 배치에서 20 분 동안 지속적으로 혈압을 기록 (샘플링 주파수: 1khz 그림 5B참조).
    참고: 혈압 (BP) 혈액 응고 간섭에서 무료로 녹음 계속 (BP 신호 진폭 잃거나 사라집니다), NaCl (0.9%) 주사 하 여야 한다. 3-방법으로 자 지를 사용 하 여 카 테 터를 변환기에서 카 테 터, 주사기에서가 회로 열고 1-2 mL를 주사가 회로 닫습니다. 이 카 테 터에 혈전을 형성 수 있습니다을 제거 합니다. 그런 다음 변환기와 카 테 터, 사이 회로 열고 신호 복구 되었습니다 일단 녹음을 계속 합니다.
  6. 녹음 완료 되 면 카 테 터를 제거 하 고 혈액 손실을 중지를 카 테 터 삽입의 사이트에 거 즈와 대 타. 혈액 응고가 되 면 거 즈를 제거 하 고 동물의 상태를 확인 하십시오.

5. 플라즈마 측정

참고:이 절차 (즉, 오후 2-3) 하루 중 같은 시간을 시작 하는 것이 좋습니다.

  1. 빠른 7 h (식품을 제거 하 고 물 유지), 동물 다음 의식 동물 restrainer 경향이 위치에 놓고 왼쪽된 귀 가장자리 정 맥에서 살 균 21 G 바늘을 삽입 합니다. 한 번 혈액 물방울, 첫 번째 드롭 다운 삭제 하 고 EDTA 튜브는 튜브에 표시 된 수준에서 혈액 샘플을 수집 하기 시작 합니다. 얼음에는 샘플을 저장 합니다.
  2. G, 15 분, 4 ° C x 1500에서 혈액 샘플을 원심 원심, 후 한 피 펫을 사용 하 여 플라즈마를 흡입 하 고 250 µ L의 aliquots를 준비 합니다.
  3. 즉시 신선한 샘플을 분석 합니다. 기본 제어 매개 변수는 다음과 같습니다: 중성 지방, 총 콜레스테롤, HDL, LDL 콜레스테롤.
    참고: 샘플 분석 하지 갓-80 ° C 냉장고에 즉시 저장 되어야 합니다. 플라즈마의 샘플에서 혈액 포도 당 분석에 관심이, 혈액 포도 당 시험 EDTA 대신 불 소 수 산 염과 튜브를 사용 해야 합니다.

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Representative Results

메츠의 신진 대사 및 심혈 관계 이상이 그의 연구 실험 모델의 사용에 의해 촉진 될 수 있는 클러스터를 나타냅니다. 실제로, 병 적인 개장 메츠 제작한 기본 메커니즘, 명료 하는 실험 모델을 적절 하 게 인간의 상태를 닮 고, 연구에 적합의 선택은 중요 한 중요성의. 여기, 우리는 토끼의 평가 대 한 다이어트 높은 포화 지방과 자당, 및 자세한 특성을 사용 하 여에서 메츠를 유도 하는 방법을 제시. 유전자 변형된 동물 모델 대신 다이어트의 사용은 매우 중요 때문에 다이어트에 영향을 미치는 전신 대사19, 따라서 닮은 밀접 하 게 인간의 메츠에서 일어나. 우리는 계승 (혼합된 모델)을 사용 ANOVA 두 가지 요소, 하나의 반복된 측정 또는 "내" 요소 (시간: 예약, 14 주, 주 28, 분석에 따라) 한 "사이" 요소 (그룹: 제어와 메츠) 통계 분석을 위해. 의미 받아들여졌다 때 p < 0.05.

높은 지방, 높은 자당 다이어트 동물에 의해 잘 용납입니다. 4 주 새 환경 순응 기간 높은 지방, 높은 자당 다이어트 이전 먹이 정권에서 정확한 전환이 필요 하다. 제어 그룹에서 동물 성인 토끼8의 유지 보수에 대 한 적절 한로 표시 되었습니다 120 g 차를 먹인 다. 토끼 메츠 그룹에서 실험 프로토콜 (표 2)의 끝까지 무게에서 점차적으로 증가. 동물 주 당 50-100 g을 얻을 해야 합니다. 그것은 토끼는 충분 한 공간, 빛와 환경 농축 (그림 2C), 연습장에서 개별적으로 지 내게 하 고 동물의 일일 검사가 수행 됩니다. 또한 매일, 차 및 음료 섭취 감독 고 체중 증가 달성 하 고 이후 토끼는 쉽게 스트레스 응답 영양을 소비를 막을 수 있습니다 가능한 건강 문제 검출, 등록 된 있습니다. 또한, 때문에 높은 지방 알갱이 가루는 토끼가 먹지 않아요 선회 매우 불안정 하 고 매우 쉽게 일관성을 잃게 하는 경향이, 그것은 중요 한 중요성 차 우 일일 부분을 매우 신중 하 게 준비 하 (그림 2A). 그림 3A, 우리 에너지 섭취 량과 그 변동, 250에서 815에 이르기까지의 동작을 관찰할 수 있다 kCal 메츠 그룹에서. 그림 3B, 에너지 (차 우와 음료)의 다른 근원의 상대적 기여도 그려져 있습니다. 중요 한 기간이 14-28 주에 주어진 실험 절차에 의해 생산 하는 스트레스 때문에 토끼 수 있습니다 감소 차 우와 물 섭취. 매일 부 량 수이 문제는 제어 차 (80% 높은 지방 20% 컨트롤)을 도입 하 여 피할 수 있는 그들의 정상 복구 동물까지 2-3 일 동안 자당 솔루션 15%에서 10% 또는 5%도 감소의 급속 한 식별 섭취 량 값입니다. 동물 또한 무게, 복 부 둘레와 BMI (표 2), 메츠3를 정의 하는 위험 요소와 밀접 하 게 관련 되어 있는 증가 의해 표시 된 대로 중앙 비만 개발 했다.

Figure 2
그림 2: 관리 다이어트. A패널, 제어 차 (위)와 추가 지방으로 인해 둘 사이의 차이점을 보여주는 높은 지방 차 우 (아래 참조) 표시 됩니다. 적은 높은 지방 알갱이 만드는 가루를 피하기 위하여 입, 그것은 스 트레이너를 사용 하 여 높은 지방 펠 릿 분말 (패널 A, 아래)를 구분 하는 데 필요한. B패널에서 우리 (왼쪽), 마시는 솔루션을 만드는 데 필요한 자료를 볼 수 있습니다 이며 어떻게 재고 솔루션 물 디스펜서에 배포 하는 것이 좋습니다. 마지막으로, 동물의 복지는 매우 중요 한, 그리고 그들은 개별적으로 충분 한 공간을 가진 감 금 소 (C)에 보관 해야 합니다 및 빛 및, 만약에 가능 하다 면, 환경 농축 (즉, 플랫폼, 장난감, 등). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

Figure 3
그림 3: 에너지 섭취. 실험 기간이 28 주 동안 주간 섭취의 진화는 제어와 메츠에 대 한 패널 A에에서 묘사 된다. 높은 지방 차 우와 메츠 동물의 음주 솔루션에서 kCal의 (비율)에 상대 섭취 패널 B. 컨트롤에에서 표시 됩니다 (n = 5), 메츠 (n = 6). 오차 막대: 아리아 Mutis 외에서 sd. 수정. 19 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

전 다이어트 주 14 주 28
제어 뉴욕 메츠 제어 뉴욕 메츠 제어 뉴욕 메츠
무게 (Kg) 4.35(0.15) 4.43(0.14) 4.49(0.12) 5.42(0.17) 4.51(0.13) 5.75(0.6)
길이 (cm) 52.4(1.6) 53.6(1.7) 52.5(0.8) 54.4(1.7) 53.7(0.7) 54.6(0.8)
높이 (cm) 25.9(0.7) 25.5(1.1) 25.9(2.2) 26.1(5.3) 26.0(1.0) 26.1(1.5)
Abdom입니다. 둘레 (cm) 39.8(1.7) 40.5(1.4) 38.5(1.5) 47.5(2.2) 38.1(1.0) 49.7(3.5)
Tibial 길이 (cm) 16.4(0.8) 16.3(0.7) 16.7(0.3) 16.7(0.4) 17.4(0.4) 16.8(0.6)
BMI (k g/m2) 32.8(1.9) 32.9(2.6) 32.8(1.2) 36.8(1.9) 32.6(2.1) 39.3(6.0)

표 2: 형태학 특성. 우리 14와 무게에 28 주에 메츠 대 제어를 비교할 때 차이 발견 (주요 효과 p = 0.003, η2 0.6; = 주 14 p 없음을 비교 < 0.001와 주 28 p < 0.001), 복 부 둘레 (주요 효과 p < 0.001, η2 = 0.9 쌍 주 14 p 비교 < 0.001와 주 28 p < 0.001), BMI (주 효과 p 0.016, η2 = = 0.5; 주 14 p 없음을 비교 < 0.001와 주 28 p < 0.001). 제어 (n = 5)와 메츠 (n = 6). 값 의미 (SD)으로 표시 됩니다. 아리아-Mutis 외에서 수정. 19.

단식 혈액 포도 당에 대해서는 IVGTT 응답 포도 당 항상성21의 특성에 주요 역할을 하고있다. 우리는 고원에 도달 하 고 주 28 (그림 4A)에서 비슷한 값을 유지 하는 주 14에 온화한 혈당을 관찰 합니다. (AUC) 곡선 아래 면적 또한 메츠 그룹 (그림 4B)에서 증가 한다. 컷오프 값 유형 II 당뇨병 공 복 혈당에 따라 토끼에 확인을 아직 되지 않은 인식된19이 실험 프로토콜, 토끼 고 지방의 28 주에 제출 비록 사전 당뇨병을 개발 높은 자당 먹이 장애인된 단식 포도 당 및 포도 당 옹 졸.

Figure 4
그림 4: 혈액 포도 당 규칙. 제어 및 14-28 주에 메츠 동물 IVGTT의 결과 패널 A.에에서 표시 됩니다. -180 분 0에서 (AUC) 곡선 아래 면적의 정량화 패널 B 상자에 표시 하 고 수염 플롯. 14-컨트롤 대 28 주에 메츠 동물에 증가 하는이 매개 변수 (주 효과 p 0.001, η2 = 0.5; = 주에 없음을 비교 14 p = 0.001과 주 28 p = 0.002). 제어 (n = 5), 메츠 (n = 6). 아리아-Mutis 외에서 수정. 19 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

고혈압은 밀접 하 고 직접 관련이 비만의 심각도. 토끼 주 주 28 (그림 5C - E) 14, 그리고이 증가 혈압에서 유지에 이미 수축 기, 이완, 및 평균 혈압 증가 보여 28 주 동안 높은 지방, 높은 자당 다이어트를 먹이. 주어 혈압, BMI22사이의 긴밀 한 관계, 동물 혈압에 상당한 증가를 점차적으로 체중을 보장 하기 위해 매우 중요 하다.

Figure 5
그림 5: 혈압에서 수정. 패널 A 부위 동맥에 삽입 된 카 테 터를 묘사 한다. 참고, 귀의 동맥과 정 맥이 치열을 통해 매우 밀접 하 게, 실행 하는 그에 주어진 그것은 그들을 차별화 하는 중요 한 중요성의. Cannulation, 전에 그것은 그리고, 부드럽게 혈관 패키지 실행 영역을 국 소 마 취 후 귀를 따뜻하게 하는 것이 좋습니다. 동맥 두꺼운 혈관 벽과 정 맥, 보다 밝은 색상 있으며 혈액 펄스를 관찰할 수 있다. 패널 B 앰프에 연결 하 고 지속적으로 신호 (혈압 기록) 기록 압력 트랜스듀서와 실험적인 체제를 보여 줍니다. 패널 C와 14 및 28 주 두 실험 군에서에서 수축 기 및 확장기 혈압의 D 표시 상자와 수염 음모 평균 동맥 압력 (지도) 패널 중에에서 표시 됩니다. 우리 발견 차이 14-28 주에 메츠 대 제어를 비교 했을 때 수축 기 (주 효과 p 0.003, η2 = 0.4; = 주에 없음을 비교 14 p = 0.029 및 주 28 p = 0.013), 확장기 (주 효과 p = 0.027, η2 = 0.3; 주에 없음을 비교 14 p = 0.036 및 주 28 p = 0.001) 및 지도 (주 효과 p = 0.006, η2 = 0.4; 주에 없음을 비교 14 p = 0.027, 주 28 p = 0.001). 제어 (n = 5), 메츠 (n = 6). 아리아-Mutis 외에서 수정. 19 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

마지막으로, 메츠의 개발 평가, 플라즈마 생 화 학적 표식에 변화의 평가 필요 하다. 이 만성 모델에서 우리 주 14, 일찍 지질 프로필에 변경을 관찰 하 고이 변경 차이에 더 증가 없이 28 주까지 안정 유지 합니다. 혈장 지질 프로 파일에 수정 트리 글리세라이드 및 LDL, HDL, 감소의 증가 의해 특징 메츠 동물 모두에서 컨트롤 대 총 콜레스테롤 변경 시간과 포인트 (14, 28 주) (표 3).

주 14 주 28
제어 뉴욕 메츠 제어 뉴욕 메츠
총 콜레스테롤 (mg·dL-1) 20.4(2.3) 24.0(9.1) 27.4(15.7) 21.2(4.4)
HDL (mg·dL-1) 9.1(4.2) 4.3(1.7) 11.2(4.2) 5.1(2.9)
LDL (mg·dL-1) 3.8(1.1) 8.7(4.5) 4.0(1.2) 13.8(9.3)
트리 글 리세 리드 (mg·dL-1) 71.2(58.8) 118.0(40.7) 30.2(11.4) 76.8(28.2)

표 3: 플라즈마 생화학의 평가. 우리 14와 HDL에 28 주에 메츠 대 제어를 비교할 때 차이 발견 (주 효과 p 0.008, η2 = = 0.3; 주에 없음을 비교 14 p = 0.006, 주 28 p = 0.037), LDL (주 효과 p 0.040, η2 = 0.2; = 주에 없음을 비교 14 p = 0.02 8 고 주 28 p = 0.034), 및 트리 글리세라이드 (주 효과 p = 0.002, η2 = 0.4; 주에 없음을 비교 14 p = 0.004와 주 28 p = 0.001). 제어 (n = 5)와 메츠 (n = 6). 값 의미 (SD)으로 표시 됩니다. 아리아-Mutis 외에서 수정. 19

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Discussion

적절 한 실험 모델의 설립, 메츠의 개발 연구를 보다 일관 되 고 신뢰할 수 있는 메서드를 제공할 수 있습니다 그리고 그것은 또한 장기 및 리 모델링 하는 시스템의 기반이 되는 기본 메커니즘을 이해 하는 데 필요한. 여기, 다이어트 유발 된 메츠와 신진 대사 및 심혈 관계 이상이이 모델 특징의이 클러스터의 주요 구성 요소를 평가 하는 방법의 관련 실험 모델을 개발 하는 데 사용 하는 방법을 설명: 중앙 비만, 고혈압, 포도 당 옹 졸 그리고 dyslipidemia 낮은 HDL, 높은 LDL와 TG 레벨의 증가.

모델의 큰 힘 앞에 병 리의 임상 발현 상태를 공부 하는 기능입니다. 사실, 신진 대사 변화에 대하여 28 주에 동물 2 형 당뇨병을 개발 하지 않았다 고 prediabetes (그림 4)의 상태에 있었다. 마찬가지로, 플라즈마 생화학 마커 총 콜레스테롤은 동맥 경화 증의 발전에 중요 한 요소는 (표 3), LDL 및 안내, HDL 감소 하지만 변경의 증가와 지질 프로 파일에는 분명 변경을 보여주었다. 비록 우리가 증가 관찰할 수 있는 수축 기 혈압, 확장기, 그리고 지도 주 28 (그림 5),이 고려 될 수 있다 가벼운 고혈압. 전반적으로, 그 대사 및 심혈 관 표식에 효과 겸손, 하지만이 모델은 전 임상 및 임상의 식별 되므로 상태는 각 성 하기 전에 (그리고 돌이킬 수 없는 대부분의 경우에) 병 리의 연구를 설정할 수 있습니다. 마커 위험에 환자의 감지를 사용할 수 있습니다.

또한, 다른 메츠 동물 모델 (마우스, 쥐, 개), 달리 자발적 또는 유전자 변형 토끼 모델에서 메츠의 모든 구성 요소를 개발할 수 있습니다. 흥미롭게도, 그것은 메츠의 다른 구성 요소 조합 심장 혈관 위험을 증폭 수 있습니다 보고 되었습니다. 실제로, 병 적인 개장은 고혈압에 의해 생산 메츠의 더 많은 구성 요소 표시23때 악화 됩니다. 이 실험적인 모델 기본 메커니즘의 연구 수와 다른 성분의 효과. 또한, 다이어트에 전신 신진 대사에 영향을 미치는, 그 다이어트 유발 된 모델의 사용 의미가 중요, 밀접 하 게 인간의 메츠19에서 일어나 모방 있습니다.

마지막으로, 하지만 적어도 중요 한 힘은 관련성 및 변환 연구와 경제 비용에 미치는 영향 사이의 균형 이다. 한쪽에 보면 돼지 모델, 인간, 시간, 자원 및 경제 비용 측면에서 매우 비싼 하지만 매우 비슷합니다. 다른 측면에서, 우리는 아주 작은 비용으로 구현 하지만 저전력 일반화 하기 쉬운 설치류 모델. 토끼 모델이 나타냅니다 중간 지점을으로 연구의 다양 한 종류에 대 한 일부 대형 동물 모델의 단점을 피하고 있는 동안 인간의 메츠8에 유사한 hemodynamic 그리고 neurohumoral 변경 사항을 표시합니다 10,19.

설명 하는 방법 중 다음과 같은 제한 사항은 고려해 야 합니다. 중앙 비만 및 신체 지방 분포, 자기 공명 화상 진 찰의 사용 것입니다 황금 표준 사용 가능한 경우, 그렇지 않으면 28 주에의 끝에 내장 지방의 정량화를 사용 하 여. 종 적 연구에 대 한 다른 비-침략 적 방법 x 선 컴퓨터 단층 촬영, 같은 것입니다 더 적절 한24. 우리 대신 복 부 둘레와 BMI 측정 (표 2)는 또한 중앙 비만25,,1126의 측정으로 토끼에 여러 연구에서 사용 되었습니다. Tibial 길이 측정 또한 더 정확한 진단법 또는 다리 방사선을 사용 하 여 수 있습니다. 위해서는 인슐린 내성 검사를 사용 하 여 또는 단식 인슐린 레벨을 결정 인슐린 저항을 결정 한다이 만성 모델에 포도 당 편협의 원인 인슐린 저항 또는 감소 인슐린 생산 경우 설정 합니다.

마지막으로, 모델을 개선 하기 위해 몇 가지 조치를 촬영 수 있습니다. 우리 수 아마 있다 alloxan 주사의 단기간의 조합으로 glycaemia에 빠르게 증가 하 고 높은 지방, 높은 자당 다이어트, 하지만 다음 phenotype 하지 다이어트에만 표시 될 수 있습니다. 나이 중요 한 역할을 재생할 수 있는, 우리는 종종 젊은 성인 토끼 (4.5 개월 동물 동물 시설, 실험 프로토콜의 끝으로 12.5-13 개월에에서 도착 하는 때)와 메츠 일 이전 나이27에 발생 합니다. 불행히도, 오래 된 토끼 상업적으로 사용할 수 없었습니다. 그것은 오래 된 동물에서이 모델을 테스트 및 관찰 phenotype 악화 됩니다 재미 있을 것 이다.

실험실 토끼에 메츠의이 실험 모델의 개발에 대 한 여기에 제시 된 방법을 명료 하 게 다른 메츠 제작한 병 적인 개장 기본 기본 메커니즘을 목표로 연구에 대 한 유용한 도구를 제공 해야 장기 및 시스템, 그리고이 복잡 한 병 리의 이해를 얻기 위해. 마지막으로, NZW 토끼 앉아있는 동물 이기 때문에,이 다이어트 유발 모델 유용할 수 있습니다 어떻게 병 리의 다양 한 구성 요소 진화 비슷한 방식으로 인간의 메츠에서 발생 하 고 이해에 대 한 새로운 시각을 허용 수 보다 공부 하는 위험에 환자를 식별 하기 위해 전 임상 및 임상 마커의 식별 또는이 복잡 한 병 리 치료에 대 한 새로운 치료 접근의 테스트도 질병의 진행에 관련 된 병 태 생리 기계 장치.

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Disclosures

저자 들은 아무 경쟁 금융 관심사 선언 합니다.

Acknowledgments

이 작품 Generalitat 발렌시아 (GV2015-062), MZ Universitat 드 València (UV-INV-PRECOMP14-206372), Generalitat 발렌시아 (PROMETEOII/2014/037) 및 기관 드 건배 카를로스 III-페더 자금 (CIBERCV CB16/11/0486) FJC 지원 했다.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Veterinary scale SOEHNLE 7858 Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Shovel for aluminum feed COPELE 10308 Shovel for aluminum feed
http://copele.com/es/herramientas/48-pala-para-pienso-de-aluminio.html
Balance PCE Ibérica PCE-TB 15 Balance
http://www.pce-iberica.es/medidor-detalles-tecnicos/balanzas/balanza-compacta-pce-bdm.htm
Strainer (20 cm diam.) ZWILLING 39643-020-0 Strainer
https://es.zwilling-shop.com/Menaje-del-hogar/Menaje-de-cocina/Menaje-especial/Accesorios/Colador-20-cm-ZWILLING-39643-020-0.html
Bowl ZWILLING 40850-751-0 Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Funnel BT Ingenieros not available Funnel
http://www.bt-ingenieros.com/fluidos-y-combustibles/961-juego-de-4-embudos-de-plastico.html?gclid=EAIaIQobChMIuInui_y-1QIVASjTCh28Zwf-EAQYBSABEgK7xPD_BwE
Introcan Certo 22G blue B Braun 4251318 Peripheral intravenous catheter
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/introcan-
Propofol Lipuro 10 mg/ml vial 20 ml B Braun 3544761VET General intravenous anesthetic
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/propofol-lipuro-1-
FisioVet serum solution 500ml B Braun 472779 Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Askina Film Vet 1,25cm x 5m B Braun OCT13501 Plastic Plaster
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/askina-film-vet
Askina Film Vet 2,50cm x 5m B Braun OCT13502 Plastic Plaster
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/askina-film-vet
Injekt siringe 10ml luer B Braun 4606108V Injection-aspiration syringe of two single-use bodies
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/injekt-
Seca 201 seca seca 201 Ergonomic tape for measuring perimeters
https://www.seca.com/es_es/productos/todos-los-productos/detalles-del-producto/seca201.html#referred
Sterican 21Gx1" - 0,8x25mm verde B Braun 4657543 Single Use Hypodermic Needle
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/agujas-hipodermicas-sterican-
CONTOURNEXT-Meter BAYER 84413470 Blood glucose analysis system
http://www.contournextstore.com/en/contour-next-meter-2
CONTOUR NEXT test strips BAYER 83624788 Blood glucose test strips
http://www.contournextstore.com/en/contour-next-test-strips-100-ct-package
MICROLET NEXT LANCING DEVICE BAYER 6702 Lancing device
http://www.contournextstore.com/en/new-microlet-next-lancing-device
MICROLET 2 Colored Lancets BAYER 81264857 Ultra-thin sterile lancet for capillary puncture
http://www.contournextstore.com/en/microlet2-colored-lancets-100s
Injekt 20ml luer siringe B Braun 4606205V Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Askina Mullkompressen 7,5x7,5cm - sterile B Braun 9031219N Sterile gauze packets in envelopes
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/askina-mullkompressen-esteril
Emla lidocaine/prilocaine AstraZeneca not available Local anesthetics
https://www.astrazeneca.es/areas-terapeuticas/neurociencias.html
Introcan Certo 18G short B Braun 4251342 Peripheral intravenous catheter
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/introcan-
Introcan Certo 20G B Braun 4251326 Peripheral intravenous catheter
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/introcan-
Blood Pressure Transducers-MA1 72-4497 Harvard Apparatus 724497 Transducer for monitoring blood pressure
http://www.harvardapparatus.com/physiology/physiological-measurements/transducers/pressure-transducers/research-grade-pressure-transducers.html
PowerLab 2/26 AD Instruments ML826 Amplifier
https://www.adinstruments.com/products/powerlab
LabChart ver. 6 AD Instruments not available Acquisition software
https://www.adinstruments.com/products/labchart
Animal Bio Amp AD Instruments FE136 Amplifier
https://www.adinstruments.com/products/bio-amps#product-FE136
K2EDTA 7.2mg BD 367861 Blood collection tubes
http://catalog.bd.com/nexus-ecat/getProductDetail?productId=367861
Centrifuge SciQuip 2-16KL Centrifuge
http://www.sigma-centrifuges.co.uk/store/products/refrigerated-sigma-2-16k-centrifuge/
Eppendorf Reference 2, 100 – 1000 μL Eppendorf 4920000083 Pipette
https://online-shop.eppendorf.es/ES-es/Pipeteo-44563/Pipetas-44564/Eppendorf-Reference2-PF-42806.html
Eppendorf Safe-Lock Tubes, 0.5 mL Eppendorf 30121023 Tubes
https://online-shop.eppendorf.es/ES-es/Puntas-tubos-y-placas-44512/Tubos-44515/Eppendorf-Safe-Lock-Tubes-PF-8863.html
NZW rabbits (16-18 weeks old) Granja San Bernardo not available New Zealand White rabbits
http://www.granjasanbernardo.com/en/welcome/
Sucrose  Sigma S0389-5KG Sucrose for drinking solution
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/s0389?lang=es&region=ES
Rabbit maintenance control diet Ssniff V2333-000 Control diet
http://www.ssniff.com/
Rabbit high-fat diet Ssniff S9052-E020 High-fat diet
http://www.ssniff.com/
Rabbit rack and drinker Sodispan not available Rack for rabbits
https://www.sodispan.com/jaulas-y-racks/racks-conejo-y-cobaya/
Rabbit restrainer Zoonlab 3045601 http://www.zoonlab.de/en/index.html

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