マウスでの拒食症のアクティビティ ベースの評価
Summary
食品に限られたアクセスが与えられている一方連続した車輪で個別にマウスは食糧消費の削減を開発し、実行しているホイールの活動を増やします。この実験的現象は、アクティビティ ベースの拒食症と呼ばれます。このパラダイムは、神経生物学、神経性無食欲症の側面を基になる動作を研究するため実験的なツールを提供します。
Abstract
齧歯動物が連続した車輪へ制限給餌スケジュールにさらされる、無料アクセスを許可するときにアクティビティ ベース拒食症 (ABA) を開発します。これらの条件は、体重で生命を脅かすの削減に します。ただし、これらの条件の 1 つだけにさらされる齧歯動物は、正常体重を再確立に最終的に適応します。自主的な食品摂取量の減少と相まって増加実行 ABA 条件下で逆説的なように見える、ABA 現象は、多数の哺乳類種を渡って。
ABA のパラダイムは、神経性無食欲症 (AN)、食欲不振行動の深刻な破綻と摂食障害の動物モデルを提供します。科目は、連続した車輪への無料アクセスと単独で収容されます。毎日、件名は、時間の限られた量のための食糧を提供しています。実験中、被験者の体重は、高活性、低カロリー摂取量から減る。研究の期間は、どのくらい食品では薬がテストされている場合、マウスのひずみを提供食品および環境要因の種類を毎日、提供していますによって異なります。
高い死亡率、治療のコストが高い、低い生活の質、患者の効果的な薬理学的治療法の欠如は、さらなる研究をする緊急性を示します。新規治療法を開発するためのような動作を調査するためのメソッドを提供しているマウス、ABA 実験を実行するため基本的なアウトラインを提供します。このプロトコルは Balb/cJ マウスの使用に最適ですが、ABA の遺伝的要因に関連して特に別の質問での作業に大きな柔軟性を提供する、他の系統のため簡単に操作することができます。
Introduction
1953 年以来の齧歯動物は、彼らが食品の可用性が制限1自主的な絶食を受けながら車輪に無料のアクセスを与えられたとき実行しているホイールに逆説的な多動性を表示する報告されています。逆に、齧歯動物急速に落とさないように体重ホイールを実行せず、または実行しているホイールと収容スケジュールの上に食べ物を提供し、食品広告自由1,2,3.を提供ABA モデルは確実に体重、絶食、低体温症、発情の損失と HPA 軸4の高められた刺激の劇的な減少で起因します。最終的には、ABA は、パラダイム5から件名を削除しない限り、死の結果します。ABA のパラダイムは、約 100 の 1 女性と男性6のより小さいパーセントに影響を与える AN、行動、食欲不振の深刻な破綻がある複雑な摂食障害の動物モデルでの研究者を提供します。患者から多動、運動、および/または一般的な落ち着きのなさ7,8の極端な量から成るで頻繁に発生します。約 10% の死亡率がすべて精神疾患9最高の死亡率です。AN の現在の治療法は、10、11で苦しむ人々 に承認された治療薬がないので認知療法に限定されます。
AN は、通常主に女性に影響を与える疾患とみなされてきた。男性よりも女性の 10 倍以上に可能性のある診断、女性被験者は従来、12のフォーカスであります。ただし、研究から男性を除く特別な配慮をすべきであります。一方、遺体の男性、異形筋 (MD) の下の診断は、体が歪んでいるし、食事が不規則でしばしば AN、多くの類似点を持つ状態です。MD と同様方法13,14,15に分類されるかもしれないこと概念のサポートがあります。これは、MD のいくつかのケースが AN の「男性版」を表すことを提案するかもしれない。動物モデルにおいては、いくつかのレポートは男性が ABA のパラダイムに女性よりもより影響を受けやすいことを示唆しています。たとえば、最近の研究は高い死亡率を示し、C57Bl/6 マウス16の女性に比べて食品の摂取量の減少します。ABA 感受性の 1 つの予測は、自発的な身体活動 (SPA) です。上位または下位のスパとラットは、ラット雌17よりも強い効果を示すと ABA のパラダイムでは、重量を失う可能性が高い。逆に、男性より多く ABA18の段階で制限を行使する女性の齧歯動物を観察されています。また、Balb/cJ マウスの研究は c57bl/6 マウス、雌マウスより高い死亡率率を持っているし、男性 (図 1)6と比較して食品摂取量の減少の反対の効果を示しています。ABA パラダイムの男女の結果をさまざまなと乱れた食生活と男性の意識の高まりと、男性と女性の両方の科目をテストしてください。
ABA パラダイムのセックスの違いを除けば年齢とひずみする必要があります科目を選ぶときが考えられます。思春期マウスは、ラットおよびマウス19,20,21,22で観測とは、通常思春期に現れるので、AN をより正確に反映可能性があります。感受性の高い率と ABA23の重症度基準のレベルで他の人よりもよりアクティブになっている系統。DBA/2 などの不安の高いレベルを持っている知られている株は、車輪の連続した ABA パラダイム24で高速の中退率を示す活動を増加しています。実験の設計によって選択のひずみは ABA の期間を最大化するカスタマイズできます。
ABA のパラドックスはマウスに一意ではありません。ラットなど他の哺乳類、ハムスター、スナネズミ、豚、シマリス、モルモット、この現象6を実証しています。哺乳類種を渡って ABA 現象の保全は、ABA のパラダイムが拒食症のような人間の行動の基になるメカニズム解明のための橋渡しツールを提供できることを示唆しています。特にマウスは ABA のメカニズムの研究に適しています。マウスを密に配置できる、世代時間が比較的短い。マウスがある、完全に配列されたゲノム、congenics など、数多くのザイモグラム、近交系、特別な系統も利用できます。遺伝子を組み換えられたラインの広大な数が生成されて、それらを作る研究に最適な手での質問に応じて生息などの障害の影響遺伝的評価、研究者が複雑な神経回路や遺伝子の発現を操作ABA パラダイムでは、可能性がありますは不可能な人間を勉強して遺伝的影響についての質問に答える行動を評価。
AN の動物モデルの限られた数が存在します。ストレス モデルは、尻尾をつまんで使用齧歯動物で絶食、目新しさに誘発絶食、冷たい水泳、脳刺激を誘発します。ストレスを誘導することによって HPA 軸の変化は食欲低下体重25の結果を減少します。ただし、HPA 軸はまた ABA AN の多動性などの追加機能を取り入れたによって刺激されます。勉強で考慮するべき別のモデルは、慢性的な食糧制限モデルです。40 ~ 60%アドリブ範囲に食品を制限することによって栄養失調26に対する生理的反応を模倣することが 1 つ。この方法は不十分な供給の影響を調べるために効果的なそれは再現されません性コア問題自主的な食品の制限であります。ABA パラダイム動物は、一日の一部の食品のアクセスを奪われているが、ホイールもある場合も自主的食品の摂取量を減らします。遺伝的モデルは、生息の研究者の病因を調べるに使用されている遺伝子 BDNF および神経伝達物質のドーパミンとセロトニン27に関与する神経化学的および遺伝的要因を発見しました。遺伝的モデルの使用は、神経の仕組みを理解することが重要です。しかし、AN のゲノム広い連合研究の重要なヒット示しましたないと AN の稀な変形は特定されていません。将来の研究は、関連した表現の理解を深めるとともに ABA モデルと遺伝的アプローチを組み合わせる必要があります。
全体の精神疾患の動物モデルの開発は複雑さと人間の疾患の不均一性のためには事実上不可能ではないです。ただし、精神障害の特定、明確に定義されたコンポーネントをモデリングによって基になる神経生物学や病態生理のユニークな洞察が得られるかもしれない。このような生物学的洞察力を使用して、新しい治療法を識別可能性があります。齧歯動物の ABA パラダイムは、したがって倫理的人間、遺伝子操作、神経回路に対する摂動論の影響などで検討することはできませんのような動作のメカニズムを研究するため前臨床ツールを提供して、特定の環境要因の影響。
Protocol
Representative Results
Discussion
心の遺伝的変異性の異なる株、年齢、薬、および生息軸受のさまざまなその他の変数をテストするのには実験者によって ABA 実験を変更ことができます、連続した車輪または食品アクセス期間の調整だろうの重症度を減らす症状とドロップ アウトの率。これは興味のある実験的質問によって、実験の長さを増減する使用できます。
食物摂取量の正確な測定 ABA パラダイム…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この作品は、NARSAD の独立した賞と、IMHRO ライジング スターうつ病研究賞「scd」にジョージ Largay のメモリで賄われていた。
Materials
| Wireless Low Profile Running Wheels, Hubs, Software | Med Associates | ENV-047 | |
| Standard Teklad Rodent Chow | Envigo | 8604 | |
| 8 Week Old Mice | Jackson Laboratories | Balb/cJ | Strain used in our study – Can use other strains to assess ABA |
| Scout Pro Scale 200 g | Ohaus | SPE202 | Used to weigh mice |
| Scout Pro Scale 400 g | Ohaus | SPE402 | Used to weight food |
Riferimenti
- Hall, J. F., Hanford, P. V. Activity as a function of a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 47 (5), 362-363 (1954).
- Hall, J. F., Smith, K., Schnitzer, S. B., Hanford, P. V. Elevation of activity level in the rat following transition from ad libitum to restricted feeding. J Comp Physiol Psychol. 46 (6), 429-433 (1953).
- Routtenberg, A., Kuznesof, A. W. Self-starvation of rats living in activity wheels on a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 64 (3), 414-421 (1967).
- Taksande, B. G., Chopde, C. T., Umekar, M. J., Kotagale, N. R. Agmatine attenuates hyperactivity and weight loss associated with activity-based anorexia in female rats. Pharmacol Biochem Behav. 132, 136-141 (2015).
- Pierce, D. W., Epling, W. F., Boulton, A. A., Baker, G. B., Iverson, M. T. -. M. Activity anorexia. Neuromethods, 18, Animal Models in Psychiatry. 1, 267-311 (1991).
- Klenotich, S. J., Dulawa, S. C. The activity-based anorexia mouse model. Methods Mol Biol. 829, 377-393 (2012).
- Kron, L., Katz, J. L., Goryzynski, G., Weiner, H. Hyperactivity in anorexia nervosa: a fundamental clinical feature. Compr Psychiatry. 19 (5), 433-440 (1978).
- Hebebrand, J., et al. Hyperactivity in patients with anorexia nervosa and in semistarved rats: evidence for a pivotal role of hypoleptinemia. Physiol Behav. 79 (1), 25-37 (2003).
- Birmingham, C. L., Su, J., Hlynsky, J. A., Goldner, E. M., Gao, M. The mortality rate from anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 38 (2), 143-146 (2005).
- Walsh, B. T., et al. Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: a randomized controlled trial. JAMA. 295 (22), 2605-2612 (2006).
- Kaye, W. H., et al. Double-blind placebo-controlled administration of fluoxetine in restricting- and restricting-purging-type anorexia nervosa. Biol Psychiatry. 49 (7), 644-652 (2001).
- Jagielska, G., Kacperska, I. Outcome, comorbidity and prognosis of anorexia nervosa. Psychiatr Pol. 51 (2), 205-218 (2017).
- Murray, S. B., et al. A comparison of eating, exercise, shape, and weight related symptomatology in males with muscle dysmorphia and anorexia nervosa. Body Image. 9 (2), 193-200 (2012).
- Nieuwoudt, J. E., Zhou, S., Coutts, R. A., Booker, R. Symptoms of muscle dysmorphia, body dysmorphic disorder, and eating disorders in a nonclinical population of adult male weightlifters in Australia. J Strength Cond Res. 29 (5), 1406-1414 (2015).
- Griffiths, S., Mond, J. M., Murray, S. B., Touyz, S. Positive beliefs about anorexia nervosa and muscle dysmorphia are associated with eating disorder symptomatology. Aust N Z J Psychiatry. 49 (9), 812-820 (2015).
- Achamrah, N., et al. Sex differences in response to activity-based anorexia model in C57Bl/6 mice. Physiol Behav. 170, 1-5 (2017).
- Perez-Leighton, C. E., Grace, M., Billington, C. J., Kotz, C. M. Role of spontaneous physical activity in prediction of susceptibility to activity based anorexia in male and female rats. Physiol Behav. 135, 104-111 (2014).
- Pirke, K. M., Broocks, A., Wilckens, T., Schweiger, U. Starvation-induced hyperactivity in the rat: the role of endocrine and neurotransmitter changes. Neurosci Biobehav Rev. 17 (3), 287-294 (1993).
- Doerries, L. E., Epling, W. F., Pierce, W. D. Gender differences in activity anorexia: predictable, paradoxical, or enigmatic. Activity anorexia: Theory, research, and treatment. , 69-77 (1996).
- Woods, D. J., Routtenberg, A. “Self-starvation” in activity wheels: developmental and chlorpromazine interactions. J Comp Physiol Psychol. 76 (1), 84-93 (1971).
- Pare, W. P. The influence of food consumption and running activity on the activity-stress ulcer in the rat. Am J Dig Dis. 20 (3), 262-273 (1975).
- Boakes, R. A., Mills, K. J., Single, J. P. Sex differences in the relationship between activity and weight loss in the rat. Behav Neurosci. 113 (5), 1080-1089 (1999).
- Pjetri, E., et al. Identifying predictors of activity based anorexia susceptibility in diverse genetic rodent populations. PLoS One. 7 (11), (2012).
- Gelegen, C., et al. Difference in susceptibility to activity-based anorexia in two inbred strains of mice. Eur Neuropsychopharmacol. 17 (3), 199-205 (2007).
- Shimizu, N., Oomura, Y., Kai, Y. Stress-induced anorexia in rats mediated by serotonergic mechanisms in the hypothalamus. Physiol Behav. 46 (5), 835-841 (1989).
- Siegfried, Z., Berry, E. M., Hao, S., Avraham, Y. Animal models in the investigation of anorexia nervosa. Physiol Behav. 79 (1), 39-45 (2003).
- Kim, S. F. Animal models of eating disorders. Neuroscienze. 211, 2-12 (2012).
- Gutierrez, E., Cerrato, M., Carrera, O., Vazquez, R. Heat reversal of activity-based anorexia: implications for the treatment of anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 41 (7), 594-601 (2008).
- Brown, A. J., Avena, N. M., Hoebel, B. G. A high-fat diet prevents and reverses the development of activity-based anorexia in rats. Int J Eat Disord. 41 (5), 383-389 (2008).
- Boakes, R. A., Juraskova, I. The role of drinking in the suppression of food intake by rodent activity. Behav Neurosci. 115 (3), 718-730 (2001).
- Boakes, R. A., Dwyer, D. M. Weight loss in rats produced by running: effects of prior experience and individual housing. Q J Exp Psychol. 50 (2), 129-148 (1997).
- Dwyer, D. M., Boakes, R. R. Activity-based anorexia in rats as failure to adapt to a feeding schedule. Behav Neurosci. 111 (1), 195-205 (1997).
- Beneke, W. M., Schulte, S. E., Vander Tuig, J. G. An analysis of excessive running in the development of activity anorexia. Physiol Behav. 58 (3), 451-457 (1995).
- Dixon, D. P., Ackert, A. M., Eckel, L. A. Development of, and recovery from, activity-based anorexia in female rats. Physiol Behav. 80 (2-3), 273-279 (2003).
- Klenotich, S. J., et al. Olanzapine, but not fluoxetine, treatment increases survival in activity-based anorexia in mice. Neuropsychopharmacology. 37 (7), 1620-1631 (2012).
- Ho, E. V., Klenotich, S. J., McMurray, M. S., Dulawa, S. C. Activity-Based Anorexia Alters the Expression of BDNF Transcripts in the Mesocorticolimbic Reward Circuit. PLoS ONE. 11 (11), 0166756 (2016).
