Vurdering af aktivitetsbaseret anoreksi i mus
Summary
Mus individuelt til huse med en kørende hjul mens givet begrænset adgang til fødevarer udvikle reduktioner i fødevareforbrug og øge aktiviteten på de kørende hjul. Denne eksperimentelle fænomen kaldes aktivitetsbaseret anoreksi. Dette paradigme indeholder en eksperimentel værktøj til at studere neurobiologi og adfærd underliggende aspekter af anorexia nervosa.
Abstract
Gnavere udvikle aktivitetsbaseret anoreksi (ABA) når udsat for en begrænset fodring tidsplan og gratis adgang til et kørende hjul. Disse betingelser medføre en livstruende reduktion i kropsvægt. Dog tilpasse gnavere udsat for kun én af disse betingelser i sidste ende for at genetablere normal kropsvægt. Selv om øget kører koblet med nedskæring i frivillig fødeindtagelse synes paradoksalt ABA betingelser, observeret ABA adfærd på tværs af adskillige pattedyr arter.
ABA paradigme giver en dyremodel for anorexia nervosa (AN), en spiseforstyrrelse med svær dysregulering af appetit-adfærd. Fag ligger enkeltvis med fri adgang til et kørende hjul. Hver dag, er emnet tilbudt mad i et begrænset tidsrum. I løbet af eksperimentet falder et emne kropsvægt fra høj aktivitet og lavt kalorieindtag. Varigheden af undersøgelsen varierer baseret på hvor længe mad tilbydes dagligt, hvilken type mad tilbydes, stamme af mus, hvis stoffer testes, og miljømæssige faktorer.
En mangel på effektive farmakologiske behandlinger for en patienter, deres lav livskvalitet, høje udgifter til behandling, og deres høje dødelighed viser det haster med at yderligere forskning AN. Vi leverer en grundlæggende skitse til udførelse af ABA eksperimenter med mus, tilbyder en metode til at undersøge AN-lignende adfærd for at udvikle nye behandlingsformer. Denne protokol er optimeret til brug i Balb/cJ mus, men kan nemt manipuleres for andre stammer, giver stor fleksibilitet i arbejdet med forskellige spørgsmål, især relateret til genetiske faktorer af ABA.
Introduction
Siden 1953, er gnavere blevet rapporteret til at vise en paradoksal hyperaktivitet på kører hjulene, når de får fri adgang til hjulene mens de gennemgår frivillige hypophagia når fødevarer tilgængelighed er begrænset1. Omvendt, gnavere ikke hurtigt fald i kropsvægt når der tilbydes mad på en tidsplan uden løbehjulene eller når til huse med løbehjulene og tilbudt mad ad libitum1,2,3. ABA-model pålideligt resulterer i dramatiske fald i kropsvægt, hypophagia, hypotermi, tab af estrus og øget stimulation af HPA akse4. I sidste ende, ABA resulterer i døden, medmindre emnet er fjernet fra paradigme5. ABA paradigme giver forskere med en dyremodel af ammoniumnitrat, en kompleks spiseforstyrrelse, som har alvorlige dysregulering af appetit-adfærd, der påvirker omkring 1 ud af 100 kvinder og en mindre procentdel af mænd6. Patienter, der lider fra AN ofte udviser hyperaktivitet, bestående af ekstreme mængder af motion, og/eller generelle rastløshed7,8. Med en dødelighed på ca. 10% har AN den højeste dødelighed blandt alle psykiatriske lidelser9. Nuværende behandling for AN er begrænset til kognitive behandlingsformer, som der er ingen godkendte farmakologiske behandlinger for dem, der lider af en10,11.
AN er typisk blevet betragtet som en lidelse, der påvirker primært hunner. Som en diagnose, der er 10 gange mere sandsynligt hos kvinder end mænd, er kvindelige emner traditionelt fokus i en12. Dog bør særligt hensyn tages i bortset fra hanner fra undersøgelser. Mens diagnose af en stadig lavere hos mænd, muskel dysmorphia (MD) er en tilstand, der har mange ligheder med AN, fordi forvrænget kropsbillede og kost er ofte uorganiseret. Der er støtte til tanken om, at MD og AN kan klassificeres i en lignende måde13,14,15. Dette kan tyde på, at nogle tilfælde af MD repræsenterer den “mandlige version” af AN. I forbindelse med dyremodeller, har nogle rapporter antydet, at mænd er mere modtagelige end hunnerne for ABA paradigme. For eksempel en nylig undersøgelse viste en højere dødelighed og nedsat fødeindtagelse sammenlignet med kvinder i C57Bl/6 mus16. En forudsigelse af modtagelighed for ABA er spontan fysisk aktivitet (SPA). Rotter med højere eller lavere SPA er mere tilbøjelige til at tabe sig i ABA paradigme, med mandlige rotter viser en stærkere virkning end kvinder17. Omvendt, kvindelige gnavere er blevet observeret for at udøve mere end hanner fasen begrænsning af ABA18. Derudover har undersøgelser med Balb/cJ mus vist den modsatte effekt af C57Bl/6 mus, hvor kvindelige mus har en højere dødelighed og nedsat fødeindtagelse i forhold til mænd (figur 1)6. Med varierende resultater mellem kønnene i ABA paradigme og øge bevidstheden om mænd med uordnede spise mønstre, bør både mandlige og kvindelige emner testes.
Bortset fra sex forskelle i ABA paradigme, alder og stamme skal tages i betragtning ved valg af fag. Adolescent mus kan mere præcist model AN, da en typisk opstår i ungdomsårene, som observeres hos rotter og mus19,20,21,22. Stammer, der er mere aktive end andre på et grundlæggende niveau har en højere følsomhed og sværhedsgraden af ABA23. Stammer, der er kendt for at have højere niveauer af angst, som DBA/2, har øget hjulet kører aktivitet, hvilket tyder på en hurtigere frafald i ABA paradigme24. Afhængigt af det eksperimentelle design, kan stamme af valg skræddersyes til at maksimere varigheden af ABA.
ABA paradoks er ikke enestående for mus. Andre pattedyr, herunder rotter, har hamstre, ørkenrotter, svin, jordegern og marsvin vist dette fænomen6. Bevarelse af ABA fænomen på tværs af pattedyr arter tyder på, at ABA paradigme kan give en translationel værktøj for at efterforske de mekanismer, der ligger til grund for anoreksi-lignende adfærd hos mennesker. Mus er især velegnet til undersøgelse af underliggende ABA mekanismer. Mus kan placeres tæt og generationstid er forholdsvis kort. Mus har en fuldt sekventeret genom, og talrige indavlede, outbred og særlige stammer, såsom congenics, er tilgængelige. Et utal af genetisk manipulerede linjer er blevet genereret, hvilket gør dem ideelle til undersøgelser vurdering af genetiske indflydelse på lidelser såsom AN. afhængigt af på spørgsmålet ved hånden, forskere kan manipulere komplekse neurale kredsløb og/eller gen expression at vurdere adfærd i ABA paradigme, potentielt besvare spørgsmål om genetiske indflydelse, ikke der er muligt, når man studerer mennesker.
Et begrænset antal dyremodeller for ammoniumnitrat i øjeblikket eksisterer. Stress modeller fremkalde hypophagia hos gnavere ved hjælp af halen klemme, nyhed-induceret hypophagia, koldt svømning og brain stimulation. Af inducerende stress, mindske ændringer i HPA-aksen appetit resulterer i nedsat organ vægt25. HPA-aksen stimuleres også potent af ABA, som også omfatter ekstra funktioner i AN såsom hyperaktivitet. En anden model at overveje i at studere AN er kronisk mad begrænsning model. Ved at begrænse mad til et område fra 40 til 60% af ad libitum, kan en efterligne den fysiologiske respons til fejlernæring26. Selvom denne metode er effektiv for at studere virkningerne af mangelfuld fodring, gengiver det ikke et centralt spørgsmål for ammoniumnitrat, som er frivillig mad begrænsning. I ABA paradigme, dyr er frataget mad adgang til en del af dagen, men også frivilligt reducere fødeindtagelse, hvis et hjul er også til stede. Genetiske modeller har også været brugt til at undersøge ætiologien af AN. forskere har fundet neurokemiske og genetiske faktorer involveret i AN, såsom den gen BDNF og neurotransmittere dopamin og serotonin27. Brugen af genetiske modeller er afgørende for at forstå de neurale mekanismer bag AN. Men genom wide association studier til AN har endnu ikke givet betydelige hits, og ingen sjældne varianter i AN er blevet identificeret. Fremtidige studier bør kombinere en genetiske tilgang med ABA-model til at øge forståelsen af AN-relaterede fænotyper.
Udvikling af dyremodeller for hele psykiatriske lidelser er stort set umuligt på grund af kompleksiteten og heterogenitet af menneskelige lidelser. Dog ved at udforme konkrete og veldefinerede komponenter af en psykiatrisk lidelse, kan unikke indsigt i den underliggende neurobiologi eller Patofysiologi opnås. Sådanne biologiske indsigt kan derefter bruges til at identificere nye behandlinger. Den gnaver ABA paradigme derfor giver en prækliniske værktøj for at studere de underliggende AN-lignende adfærd, der ikke kan etisk studeres i mennesker, såsom virkningerne af genetiske manipulationer, perturbationer til neurale kredsløb, mekanismer og de konsekvenserne af visse miljømæssige faktorer.
Protocol
Representative Results
Discussion
ABA eksperiment kan ændres ved eksperimentatorer at teste forskellige stammer, aldre, narkotika og forskellige andre variabler af AN. forsynet med i tankerne genetisk variation, justeringer til kørende hjul eller mad Adgangsperioden ville øge eller mindske sværhedsgraden af symptomer og sats af frafald. Dette kan tjene til at forøge eller formindske længden af eksperimentet, afhængigt af den eksperimentelle spørgsmål af interesse.
Nøjagtig måling af fødeindtagelse er en kritisk del…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev finansieret af en NARSAD Independent investigators Award og en IMHRO Rising Star Depression forskning Award i hukommelse af George Largay til SCD.
Materials
| Wireless Low Profile Running Wheels, Hubs, Software | Med Associates | ENV-047 | |
| Standard Teklad Rodent Chow | Envigo | 8604 | |
| 8 Week Old Mice | Jackson Laboratories | Balb/cJ | Strain used in our study – Can use other strains to assess ABA |
| Scout Pro Scale 200 g | Ohaus | SPE202 | Used to weigh mice |
| Scout Pro Scale 400 g | Ohaus | SPE402 | Used to weight food |
Riferimenti
- Hall, J. F., Hanford, P. V. Activity as a function of a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 47 (5), 362-363 (1954).
- Hall, J. F., Smith, K., Schnitzer, S. B., Hanford, P. V. Elevation of activity level in the rat following transition from ad libitum to restricted feeding. J Comp Physiol Psychol. 46 (6), 429-433 (1953).
- Routtenberg, A., Kuznesof, A. W. Self-starvation of rats living in activity wheels on a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 64 (3), 414-421 (1967).
- Taksande, B. G., Chopde, C. T., Umekar, M. J., Kotagale, N. R. Agmatine attenuates hyperactivity and weight loss associated with activity-based anorexia in female rats. Pharmacol Biochem Behav. 132, 136-141 (2015).
- Pierce, D. W., Epling, W. F., Boulton, A. A., Baker, G. B., Iverson, M. T. -. M. Activity anorexia. Neuromethods, 18, Animal Models in Psychiatry. 1, 267-311 (1991).
- Klenotich, S. J., Dulawa, S. C. The activity-based anorexia mouse model. Methods Mol Biol. 829, 377-393 (2012).
- Kron, L., Katz, J. L., Goryzynski, G., Weiner, H. Hyperactivity in anorexia nervosa: a fundamental clinical feature. Compr Psychiatry. 19 (5), 433-440 (1978).
- Hebebrand, J., et al. Hyperactivity in patients with anorexia nervosa and in semistarved rats: evidence for a pivotal role of hypoleptinemia. Physiol Behav. 79 (1), 25-37 (2003).
- Birmingham, C. L., Su, J., Hlynsky, J. A., Goldner, E. M., Gao, M. The mortality rate from anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 38 (2), 143-146 (2005).
- Walsh, B. T., et al. Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: a randomized controlled trial. JAMA. 295 (22), 2605-2612 (2006).
- Kaye, W. H., et al. Double-blind placebo-controlled administration of fluoxetine in restricting- and restricting-purging-type anorexia nervosa. Biol Psychiatry. 49 (7), 644-652 (2001).
- Jagielska, G., Kacperska, I. Outcome, comorbidity and prognosis of anorexia nervosa. Psychiatr Pol. 51 (2), 205-218 (2017).
- Murray, S. B., et al. A comparison of eating, exercise, shape, and weight related symptomatology in males with muscle dysmorphia and anorexia nervosa. Body Image. 9 (2), 193-200 (2012).
- Nieuwoudt, J. E., Zhou, S., Coutts, R. A., Booker, R. Symptoms of muscle dysmorphia, body dysmorphic disorder, and eating disorders in a nonclinical population of adult male weightlifters in Australia. J Strength Cond Res. 29 (5), 1406-1414 (2015).
- Griffiths, S., Mond, J. M., Murray, S. B., Touyz, S. Positive beliefs about anorexia nervosa and muscle dysmorphia are associated with eating disorder symptomatology. Aust N Z J Psychiatry. 49 (9), 812-820 (2015).
- Achamrah, N., et al. Sex differences in response to activity-based anorexia model in C57Bl/6 mice. Physiol Behav. 170, 1-5 (2017).
- Perez-Leighton, C. E., Grace, M., Billington, C. J., Kotz, C. M. Role of spontaneous physical activity in prediction of susceptibility to activity based anorexia in male and female rats. Physiol Behav. 135, 104-111 (2014).
- Pirke, K. M., Broocks, A., Wilckens, T., Schweiger, U. Starvation-induced hyperactivity in the rat: the role of endocrine and neurotransmitter changes. Neurosci Biobehav Rev. 17 (3), 287-294 (1993).
- Doerries, L. E., Epling, W. F., Pierce, W. D. Gender differences in activity anorexia: predictable, paradoxical, or enigmatic. Activity anorexia: Theory, research, and treatment. , 69-77 (1996).
- Woods, D. J., Routtenberg, A. “Self-starvation” in activity wheels: developmental and chlorpromazine interactions. J Comp Physiol Psychol. 76 (1), 84-93 (1971).
- Pare, W. P. The influence of food consumption and running activity on the activity-stress ulcer in the rat. Am J Dig Dis. 20 (3), 262-273 (1975).
- Boakes, R. A., Mills, K. J., Single, J. P. Sex differences in the relationship between activity and weight loss in the rat. Behav Neurosci. 113 (5), 1080-1089 (1999).
- Pjetri, E., et al. Identifying predictors of activity based anorexia susceptibility in diverse genetic rodent populations. PLoS One. 7 (11), (2012).
- Gelegen, C., et al. Difference in susceptibility to activity-based anorexia in two inbred strains of mice. Eur Neuropsychopharmacol. 17 (3), 199-205 (2007).
- Shimizu, N., Oomura, Y., Kai, Y. Stress-induced anorexia in rats mediated by serotonergic mechanisms in the hypothalamus. Physiol Behav. 46 (5), 835-841 (1989).
- Siegfried, Z., Berry, E. M., Hao, S., Avraham, Y. Animal models in the investigation of anorexia nervosa. Physiol Behav. 79 (1), 39-45 (2003).
- Kim, S. F. Animal models of eating disorders. Neuroscienze. 211, 2-12 (2012).
- Gutierrez, E., Cerrato, M., Carrera, O., Vazquez, R. Heat reversal of activity-based anorexia: implications for the treatment of anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 41 (7), 594-601 (2008).
- Brown, A. J., Avena, N. M., Hoebel, B. G. A high-fat diet prevents and reverses the development of activity-based anorexia in rats. Int J Eat Disord. 41 (5), 383-389 (2008).
- Boakes, R. A., Juraskova, I. The role of drinking in the suppression of food intake by rodent activity. Behav Neurosci. 115 (3), 718-730 (2001).
- Boakes, R. A., Dwyer, D. M. Weight loss in rats produced by running: effects of prior experience and individual housing. Q J Exp Psychol. 50 (2), 129-148 (1997).
- Dwyer, D. M., Boakes, R. R. Activity-based anorexia in rats as failure to adapt to a feeding schedule. Behav Neurosci. 111 (1), 195-205 (1997).
- Beneke, W. M., Schulte, S. E., Vander Tuig, J. G. An analysis of excessive running in the development of activity anorexia. Physiol Behav. 58 (3), 451-457 (1995).
- Dixon, D. P., Ackert, A. M., Eckel, L. A. Development of, and recovery from, activity-based anorexia in female rats. Physiol Behav. 80 (2-3), 273-279 (2003).
- Klenotich, S. J., et al. Olanzapine, but not fluoxetine, treatment increases survival in activity-based anorexia in mice. Neuropsychopharmacology. 37 (7), 1620-1631 (2012).
- Ho, E. V., Klenotich, S. J., McMurray, M. S., Dulawa, S. C. Activity-Based Anorexia Alters the Expression of BDNF Transcripts in the Mesocorticolimbic Reward Circuit. PLoS ONE. 11 (11), 0166756 (2016).
