Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles
Summary
Bicyclische aziridinium ionen zoals 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate werden gegenereerd op basis van 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, die werd gebruikt voor de bereiding van gesubstitueerde piperidines en azepanes via regio- en stereospecific ring-expansie met verschillende nucleofielen. Dit zeer efficiënt protocol konden we bereiden gevarieerde azaheterocycles met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine, analoog febrifugine en balanol.
Abstract
Bicyclische aziridinium ionen werden gegenereerd door het verwijderen van een geschikte verlaten groep via interne nucleofiele aanval door het stikstofatoom in de aziridine ring. Het nut van bicyclische aziridinium ionen, specifiek 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexaan en 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gemarkeerd in de openingen van de aziridine ring door de nucleofiel met de release van de stam van de ring aan opbrengst de corresponderende ring-uitgebreid azaheterocycles zoals pyrrolidine, piperidine en azepane met verschillende substituenten op de ring in de regio- en stereospecific manier. Hierin, rapporteren we een eenvoudige en handige methode voor de voorbereiding van de stabiele 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gevolgd door selectieve ring openen via een nucleofiele aanval op de brug of op de bruggenhoofd koolstof opbrengst piperidine en azepane ringen, respectievelijk. Deze synthetische strategie konden we biologisch actieve natuurproducten die piperidine en azepane motief met inbegrip van sedamine, allosedamine, fagomine en balanol op zeer efficiënte manier voor te bereiden.
Introduction
Onder drie ring cyclische verbindingen heeft aziridine soortgelijke energie van de stam van de ring als cyclopropaan en oxiraan veroorloven diverse stikstof bevattende cyclische en acyclische verbindingen via ring1,2,3te openen. Echter, de kenmerken en de reactiviteit van aziridine afhankelijk van de substituent ring stikstof. Aziridine met een intrekking van het elektron groep aan de ring stikstof4, heet “geactiveerde aziridine”, die is geactiveerd met de binnenkomende nucleofiel zonder enige extra activerend reagens reageren. Aan de andere kant, is “niet-geactiveerde aziridine” met elektron-doneren substituent op stikstof vrij stabiel en inerte aan het nucleofiel, tenzij het wordt geactiveerd als een aziridinium-ion als ikeen (Figuur 1a)5, 6 , 7. de ring-opening van een niet-geactiveerde aziridine hangt af van verschillende factoren zoals de substituenten aan C2 en C3 koolstof van aziridine, het elektrofiel de aziridine ring en de binnenkomende nucleofiel te activeren. De isolatie en de karakterisering van een aziridinium-ion is niet mogelijk vanwege haar hoge reactiviteit richting ring-opening reactie van een nucleofiel, maar zijn vorming en zijn kenmerken werden spectroscopically waargenomen met een niet-nucleofiele teller-anion 5 , 8 , 9 , 10. de regio- en Stereoselectieve ring-opening reactie van aziridinium ion door een geschikt nucleofiel levert stikstof bevattende acyclische waardevolle moleculen (Pik en Pii)5, 6,7,,8,,9,10.
Ook is een bicyclische aziridinium ion (Ikb) eventueel gegenereerd via de verwijdering van de verlaten groep door de nucleofiele aanval van ring stikstof van aziridine in intramoleculaire mode (Figuur 1b). Vervolgens ondergaat dit intermediair ring-expansie met de binnenkomende nucleofiel via de vrijlating van ring stam. De vorming en de stabiliteit van bicyclische aziridinium ion zijn afhankelijk van vele factoren zoals de substituenten, de grootte van de ring, en oplosmiddel middellange9. De regio- en stereoselectiviteit van de aziridine ring-expansie is een cruciaal aspect van de synthetische nut, die afhangt van de aard van de substituenten in het begin substraat en de kenmerken van toegepaste nucleofiel.
In onze vroege studie, gelukt om te bereiden 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate ikb (n = 1) wiens latere ring-expansie resulteerde in de vorming van een pyrrolidine en een piperidine (Piii enivvan het P, n = 1, Figuur 1)8. Als onderdeel van onze voortdurende studie over de bicyclische aziridinium ion chemie, we beschrijft hierin de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate ikb (n = 2) als een representatief voorbeeld. Dit was bereid uit 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine en zijn ring-expansie was trigged door een nucleofiel veroorloven waardevolle piperidine en azepane (Pik en Pii, n = 2, Figuur 1) met uiteenlopende substituenten rond de ring11. De ring-expansie van enantiomeer aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulteerde in de asymmetrische synthese van gesubstitueerde azaheterocycles die van toepassing zijn op biologisch bouwen actieve moleculen met piperidine en azepane skelet. Dit synthetische protocol is vereffend voor verschillende verbindingen, variërend van eenvoudige 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h en 3-hydroxyazepane- 6j tot meer complexe moleculen met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine (9), febrifugine, analoge (12) en balanol (15) in optisch zuivere vormen11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidine en azepane zijn twee van de meest voorkomende azaheterocycles in vele levensreddende geneesmiddelen en antibiotica waaronder diverse biologisch actieve natuurproducten16. Om toegang tot zowel enantiomeer piperidine (5) en azepane (6) met verschillende substituenten, we develped een efficiënte synthetische methode door de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate van entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne gevolgd door regiospecific nucleofiele…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd gesteund door de National Research Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 en hugs onderzoeksfonds (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
Riferimenti
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. . Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -. J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D’hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D’hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -. X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D’hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -. J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).
