स्थिर Bicyclic Aziridinium आयनों और उनकी अंगूठी Azaheterocycles के संश्लेषण के लिए खोलने की तैयारी
Summary
Bicyclic aziridinium आयनों जैसे 1-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine से उत्पन्न हुए थे, जो piperidines के माध्यम से स्थानापन्न azepanes और regio की तैयारी के लिए उपयोग किया गया था-और stereospecific विभिंन nucleophiles के साथ अंगूठी-विस्तार । इस अत्यधिक कुशल प्रोटोकॉल हमें ऐसे fagomine, febrifugine एनालॉग और balanol के रूप में प्राकृतिक उत्पादों सहित विविध azaheterocycles तैयार करने की अनुमति दी ।
Abstract
Bicyclic aziridinium आयनों aziridine अंगूठी में नाइट्रोजन परमाणु द्वारा आंतरिक nucleophilic हमले के माध्यम से एक उपयुक्त छोड़ने समूह के हटाने के द्वारा उत्पंन किया गया । bicyclic aziridinium आयनों की उपयोगिता, विशेष रूप से 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane और 1-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate रिंग के उद्घाटन के साथ aziridine द्वारा nucleophile अंगूठी में प्रकाश डाला के लिए इसी उपज के लिए तनाव की रिहाई रिंग-विस्तारित azaheterocycles जैसे pyrrolidine, piperidine और azepane में substituents-और regio तरीके से रिंग पर विविध stereospecific के साथ । इस के साथ साथ, हम स्थिर 1-azabicyclo की तैयारी के लिए एक सरल और सुविधाजनक विधि की रिपोर्ट [करीत] हेप् tosylate एक nucleophilic हमले के माध्यम से चयनात्मक अंगूठी खोलने के बाद या तो पुल पर या bridgehead कार्बन पर उपज के लिए piperidine और azepane अंगूठियां, क्रमशः । इस सिंथेटिक रणनीति हमें उच्च कुशल तरीके से sedamine, allosedamine, fagomine और balanol सहित piperidine और azepane आकृति युक्त जैविक रूप से सक्रिय प्राकृतिक उत्पादों को तैयार करने की अनुमति दी ।
Introduction
तीन सदस्यीय चक्रीय यौगिकों के अलावा, aziridine cyclopropane और oxirane के रूप में इसी तरह की अंगूठी तनाव ऊर्जा है विभिंन नाइट्रोजन-युक्त चक्रीय और अचक्रीय यौगिकों की अंगूठी खोलने के माध्यम से1,2,3। हालांकि, aziridine की विशेषताओं और जेट अंगूठी नाइट्रोजन के substituent पर निर्भर करते हैं । अंगूठी नाइट्रोजन4पर एक इलेक्ट्रॉन वापस लेने के समूह के साथ Aziridine, “सक्रिय Aziridine” कहा जाता है, जो किसी भी अतिरिक्त सक्रिय एजेंट के बिना आने वाले nucleophile के साथ प्रतिक्रिया करने के लिए सक्रिय है. दूसरी ओर, “इलेक्ट्रॉन के साथ गैर सक्रिय aziridine”-नाइट्रोजन पर substituent दान काफी स्थिर है और nucleophiles को निष्क्रिय है, जब तक यह एक aziridinium आयन के रूप में मैंएक (आंकड़ा 1a)5के रूप में सक्रिय है, 6 , 7. एक गैर सक्रिय aziridine की अंगूठी खोलने aziridine के C2 और C3 कार्बन पर substituents जैसे विभिन्न कारकों पर निर्भर करता है, electrophile aziridine अंगूठी और आने वाली nucleophile को सक्रिय करने के लिए. अलगाव और एक aziridinium आयन के लक्षण वर्णन की अंगूठी की ओर अपनी उच्च प्रतिक्रिया के कारण संभव नहीं है-nucleophiles द्वारा प्रतिक्रिया खोलने, लेकिन इसके गठन और विशेषताओं एक गैर nucleophilic काउंटर के साथ spectroscopically मनाया गया आयनों 5 , 8 , 9 , 10. एक उपयुक्त nucleophile पैदावार नाइट्रोजन युक्त अचक्रीय मूल्यवान अणुओं (पीआई और पीद्वितीय) द्वारा aziridinium आयन की regio-और stereoselective अंगूठी-खोलने की प्रतिक्रिया5, 6,7,8,9,10.
इसी तरह, एक bicyclic aziridinium आयन (मैंबी) संभवतः intramolecular फैशन में aziridine की अंगूठी नाइट्रोजन के nucleophilic हमले से छोड़ने समूह के हटाने के माध्यम से उत्पंन (आंकड़ा 1b) है । फिर, रिंग तनाव की रिहाई के माध्यम से आने वाली nucleophile के साथ इस मध्यवर्ती बहोत अंगूठी-विस्तार । गठन और bicyclic aziridinium आयन की स्थिरता ऐसे substituents, अंगूठी के आकार के रूप में कई कारकों पर निर्भर हैं, और विलायक मध्यम9। regio-और aziridine अंगूठी के stereoselectivity-विस्तार अपने सिंथेटिक उपयोगिता का एक निर्णायक पहलू है, जो शुरू सब्सट्रेट में substituents की प्रकृति पर निर्भर करता है और लागू nucleophile की विशेषताओं है ।
हमारे प्रारंभिक अध्ययन में, हम 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane tosylate Ib (n = 1) तैयार करने में सफल रहे जिसके बाद रिंग-विस्तार एक pyrrolidine और एक piperidine (पीiii और पीiv, एन के गठन के परिणामस्वरूप = 1, चित्रा 1)8. bicyclic aziridinium आयन रसायन विज्ञान पर हमारे सतत अध्ययन के एक भाग के रूप में, हम वर्णन के साथ साथ 1 के गठन-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate Ib (n = 2) एक प्रतिनिधि उदाहरण के रूप में । इस 2 से तैयार किया गया था-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine और इसकी अंगूठी-विस्तार एक nucleophile द्वारा trigged था मूल्यवान piperidine और azepane (पीमैं और पीद्वितीय, n = 2, चित्रा 1) के साथ विविध रिंग11के आसपास substituents । रिंग-enantiopure aziridine 4 का विस्तार-[(r)-1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (1) प्रतिस्थापित azaheterocycles के असममित संश्लेषण जो जैविक रूप से निर्माण करने के लिए लागू कर रहे हैं के परिणामस्वरूप piperidine और azepane कंकाल के साथ सक्रिय अणुओं । इस सिंथेटिक प्रोटोकॉल सरल 2 से लेकर विभिन्न यौगिकों के लिए लागू किया गया है-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5h और 3-hydroxyazepane 6j सहित अधिक जटिल अणुओं के लिए प्राकृतिक ऑप्टिकली शुद्ध प्रपत्र11में fagomine (9), febrifugine एनालॉग (12) और balanol (15) जैसे उत्पाद ।
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidine और azepane दो सबसे प्रचुर मात्रा में azaheterocycles कई जीवन रक्षक दवाओं और एंटीबायोटिक्स सहित विभिंन जैविक रूप से सक्रिय प्राकृतिक उत्पादों16। आदेश में दोनों enantiopure piperidine (5) और azepane (6) विविध substituents क…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम का समर्थन कोरिया की नेशनल रिसर्च फाउंडेशन (एनआरएफ-2012M3A7B4049645 और HUFS रिसर्च फंड (२०१८) ने किया था ।
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
Riferimenti
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