Preparazione di stabile biciclico Aziridinium ioni e loro anello-apertura per la sintesi di Azaheterocycles
Summary
Dal 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] sono stati generati ioni biciclico aziridinium come 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato aziridina, che è stata utilizzata per la preparazione di piperidine sostituiti e azepanes via regio – e stereospecifica dilatazione dell’anello con vari nucleofili. Questo protocollo altamente efficiente ci ha permesso di preparare diversi azaheterocycles tra cui prodotti naturali come fagomine, febrifugine analogico e balanol.
Abstract
Biciclico aziridinium ioni generati dalla rimozione di un appropriato gruppo uscente attraverso attacchi nucleofili interna dall’atomo di azoto nell’anello aziridina. L’utilità di biciclico aziridinium ioni, in particolare 1-azoniabicyclo [3.1.0] esano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato evidenziato nelle aperture anello aziridina da nucleofilo con il rilascio del ceppo anello per produrre il corrispondente azaheterocycles anello-ampliato come pyrrolidine, piperidina e Azepano con diversi sostituenti sull’anello in modo regio – e stereospecifica. Qui, segnaliamo un metodo semplice e conveniente per la preparazione della stabile 1-azabicyclo [4.1.0] eptano tosilato seguita da selettiva anello di apertura tramite un attacco nucleofilo al ponte o al carbonio testa di ponte per produrre piperidina e Azepano anelli, rispettivamente. Questa strategia sintetica ci ha permesso di preparare prodotti naturali biologicamente attivi contenenti motivo piperidina e Azepano, tra cui sedamine, allosedamine, fagomine e balanol in modo estremamente efficiente.
Introduction
Tra tre membered composti ciclici, aziridina ha energia di deformazione anello simile come ciclopropano e ossirano permettersi composti ciclici ed aciclici contenenti azoto varie via1,2,3di apertura dell’anello. Tuttavia, le caratteristiche e la reattività di aziridina dipendono il sostituente di azoto di anello. Aziridina con un gruppo elettron-attrattori presso l’anello dell’azoto4, viene chiamato “aziridina attivato”, che viene attivato a reagire con il nucleofilo in arrivo senza qualsiasi ulteriore reagente attivante. D’altra parte, “non attivato aziridina” con elettrone-donante sostituente all’azoto è abbastanza stabile e inerte di nucleofili, a meno che non si attiva come ione aziridinium come houn (Figura 1a)5, 6 , 7. l’anello di apertura di un aziridina non attivato dipende da vari fattori, quali i sostituenti al carbonio C2 e C3 di aziridina, l’elettrofilo per attivare l’anello di aziridina e il nucleofilo in arrivo. L’isolamento e la caratterizzazione di un ione di aziridinium non è possibile a causa della sua alta reattività verso la reazione di apertura di anello di nucleofili, ma la sua formazione e le caratteristiche sono state osservate spettroscopicamente con un anione non nucleofila contatore 5 , 8 , 9 , 10. il regio – e stereoselettiva contenenti azoto acicliche preziose molecole (Pi e Pii) la reazione di anello-apertura dello ione di aziridinium di un nucleofilo adatto fornisce5, 6,7,8,9,10.
Allo stesso modo, un ione di aziridinium biciclici (mib) possibilmente viene generato tramite la rimozione del gruppo uscente dall’attacco nucleofilo dell’azoto di anello di aziridina in moda intramolecolare (Figura 1b). Questo intermedio subisce quindi, dilatazione dell’anello-con il nucleofilo in ingresso tramite il rilascio di ceppo di anello. La formazione e la stabilità dello ione biciclico aziridinium sono dipendente da molti fattori quali i sostituenti, la dimensione dell’anello e solvente media9. Il regio – e stereoselettività dell’anello-espansione aziridina è un aspetto fondamentale della sua utilità sintetica, che dipende dalla natura dei sostituenti nel substrato iniziale e le caratteristiche del nucleofilo applicata.
Nel nostro studio iniziale, siamo riusciti a preparare 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato mib (n = 1) cui successiva dilatazione dell’anello ha provocato la formazione di una pirrolidina e una piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Come parte del nostro continuo studio sulla chimica di ioni aziridinium biciclici, ci viene descritto nel presente documento la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato mib (n = 2) come un esempio rappresentativo. Questo è stato preparato da 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina e sua dilatazione dell’anello è stato innescato da un nucleofilo per permettersi preziosa piperidina e Azepano (Pi e Pii, n = 2, Figura 1) con diversi sostituenti intorno l’anello11. L’anello-espansione di aziridina enantiopuri 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) ha provocato la sintesi asimmetrica di azaheterocycles sostituito, che sono applicabili a costruire biologicamente molecole attive con lo scheletro di piperidina e Azepano. Questo protocollo sintetico è stato applicato per vari composti che vanno da semplici 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h e 3-hydroxyazepane 6j a molecole più complesse tra cui naturale prodotti come fagomine (9), febrifugine analogico (12) e balanol (15) in forme otticamente puro11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidina e Azepano sono due azaheterocycles più abbondante in molti farmaci salva-vita e antibiotici compresi vari prodotti naturali biologicamente attivi16. Per poter accedere sia enantiopuri piperidina (5) e Azepano (6) con diversi sostituenti, abbiamo sviluppato un metodo sintetico efficiente attraverso la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato da entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne seguita da regiospecific attacchi nucleofili al ponte o al …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato supportato dal National Foundation ricerca della Corea (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
Riferimenti
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