Utarbeidelse av stabile bisyklisk Aziridinium ioner og deres Ring-åpning for syntese av Azaheterocycles
Summary
Bisyklisk aziridinium ioner som 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate ble generert fra 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, som ble benyttet for utarbeidelse av substituerte piperidines og azepanes via regio- og stereospecific Ring-utvidelse med ulike nucleophiles. Denne svært effektive protokollen tillatt oss å forberede ulike azaheterocycles inkludert naturlige produkter som fagomine, febrifugine analog og balanol.
Abstract
Bisyklisk aziridinium ioner ble generert av fjerning av en passende forlate gruppen gjennom intern nukleofil angrep av nitrogen atom i aziridine ringen. Verktøyet bisyklisk aziridinium ioner, spesielt 1-azoniabicyclo [3.1.0] Heksan og 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate markert i aziridine ringen åpningene ved nucleophile med utgivelsen av ringen belastningen til tilsvarende Ring-utvidet azaheterocycles som pyrrolidine, piperidine og azepane med ulike substituents på ringen i regio- og stereospecific måte. Her rapporterer vi en enkel og praktisk metode for utarbeidelse av stabil 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate etterfulgt av selektiv ring åpne via et nukleofil angrep på broen eller på brohodeserveren karbon til piperidine og azepane ringer, henholdsvis. Dette syntetiske strategi tillot oss å forberede biologisk aktive naturlige produkter som inneholder piperidine og azepane motiv inkludert sedamine, allosedamine, fagomine og balanol i svært effektiv måte.
Introduction
Blant tre medlemmer syklisk forbindelser har aziridine lignende ring belastning energi som cyclopropane og oxirane råd til ulike nitrogen-inneholdende syklisk og den asykliske forbindelser via ring åpne1,2,3. Imidlertid avhenger egenskaper og reaktivitet av aziridine av substituent av ring nitrogen. Aziridine med et uttak av elektron gruppe på ringen nitrogen4, kalles “aktivert aziridine”, som aktiveres for å reagere med den innkommende nucleophile uten noen ekstra aktivering reagens. På den annen side, er “ingen-aktivert aziridine” med elektron-donere substituent på nitrogen ganske stabil og inaktivt overfor nucleophiles, med mindre den blir aktivert som et aziridinium ion som jegen (figur 1a)5, 6 , 7. ring åpningen av en ingen-aktivert aziridine avhenger av ulike faktorer som substituents i C2 og C3 carbon av aziridine, electrophile å aktivere aziridine ringen og den innkommende nucleophile. Isolering og karakterisering av en aziridinium ion er ikke mulig på grunn av sin høye reaktivitet mot ring-åpning reaksjon av nucleophiles, men dens dannelsen og egenskaper ble observert tyske med en ikke-nukleofil counter anion 5 , 8 , 9 , 10. den regio- og stereoselektiv ring-åpning reaksjonen av aziridinium ion av en egnet nucleophile gir nitrogen-inneholdende den asykliske verdifulle molekyler (Pjeg og Pii)5, 6,7,8,9,10.
En bisyklisk aziridinium ion (jegb) genereres, muligens via fjerning av forlate gruppen av nukleofil ring nitrogen av aziridine i intramolekylære mote (figur 1b). Deretter gjennomgår denne mellomliggende ring-utvidelse med den innkommende nucleophile via utgivelsen av ringen belastning. Dannelsen og stabiliteten av bisyklisk aziridinium ion er avhengig av mange faktorer som substituents, størrelsen på ringen, og løsemiddel middels9. Den regio- og stereoselectivity av aziridine ring-utvidelsen er et sentralt punkt i sin syntetiske verktøyet, som avhenger av typen substituents i Start underlaget og karakteristikkene av brukt nucleophile.
I vår tidlige studie, lyktes vi for å forberede 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate jegb (n = 1) som etterfølgende ring utvidelse resultert i dannelsen av en pyrrolidine og en piperidine (Piii og Piv, n = 1, figur 1)8. Som en del av vår pågående undersøkelse på bisyklisk aziridinium ion kjemi, beskriver vi her dannelsen av 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate jegb (n = 2) som et representativt eksempel. Dette var forberedt fra 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine og ring-utbredelsen var trigged av en nucleophile råd til verdifulle piperidine og azepane (Pjeg og Pii, n = 2, figur 1) med diverse substituents rundt ringen11. Ring-utvidelsen av enantiopure aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulterte i asymmetriske syntesen av substituerte azaheterocycles som kan brukes til å bygge biologisk aktive molekyler med piperidine og azepane skjelett. Denne syntetiske protokollen er brukt for ulike forbindelser som spenner fra enkle 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h og 3-hydroxyazepane 6j mer komplekse molekyler inkludert naturlig produkter som fagomine (9), febrifugine analog (12) og balanol (15) i optisk ren former11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidine og azepane er to rikeste azaheterocycles i mange livreddende medisiner og antibiotika inkludert forskjellige biologisk aktive naturprodukter16. For å få tilgang til både enantiopure piperidine (5) og azepane (6) med varierte substituents, vi develped effektiv syntetisk metode gjennom dannelsen av 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate fra entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne etterfulgt av regiospecific nukleofil angrep på bridge eller på brohode…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbeidet ble støttet av den nasjonale Research Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 og HUFS Research Fund (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
Riferimenti
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. . Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -. J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D’hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D’hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -. X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D’hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -. J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).
