Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyonun Büyük Bir Hayvan Modelinde Akut Sağ Kalp Yetmezliğinin İndüksiyonu ve Fenotiplemesi
Summary
Kronik pulmoner hipertansiyonu olan büyük bir hayvan modelinde akut sağ kalp yetmezliğini indüklemek ve fenotipe etmek için bir protokol sunuyoruz. Bu model terapötik müdahaleleri test etmek, sağ kalp metriği geliştirmek veya akut sağ kalp yetmezliği patofizyolojisinin anlaşılmasını geliştirmek için kullanılabilir.
Abstract
Kronik pulmoner hipertansiyon (PH) bağlamında akut sağ kalp yetmezliği (ARHF) gelişimi zayıf kısa vadeli sonuçlarla ilişkilidir. ARHF’li hastalarda hemodinamik uzlaşma bağlamında sağ ventrikülün morfolojik ve fonksiyonel fenotiplesi ayrı bir öneme sahiptir. Burada, kronik PH’ın daha önce tanımlanmış büyük bir hayvan modelinde ARHF’yi indükleyen ve altın standart yöntemi (yani basınç hacimli PV döngüleri) kullanarak ve invaziv olmayan klinik olarak mevcut bir yöntemle (yani ekokardiyografi) fenotip, dinamik olarak sağ ventrikül fonksiyonu için bir yöntem açıklıyoruz. Kronik PH ilk olarak domuzlarda sol pulmoner arter ligasyonu ve 5 hafta boyunca haftada bir kez biyolojik tutkal ile sağ alt lob embolisi ile indüklenmiştir. 16 hafta sonra ARHF, sistemik basınç üzerindeki sistolik pulmoner basınç oranı 0.9’a ulaşana veya sistolik sistemik basınç 90 mmHg’nin altına inene kadar salin kullanılarak ardışık hacim yüklemesi ile indüklenir. Hemodinamik dobutamin infüzyonu ile geri yüklenir (2,5 μg/kg/dak ila 7,5 μg/kg/dk). Her durumda PV döngüleri ve ekokardiyografi yapılır. Her koşul indüksiyon, hemodinamik stabilizasyon ve veri toplama için yaklaşık 40 dakika gerektirir. 9 hayvandan 2’si pulmoner emboliden hemen sonra öldü ve 7’si modelin öğrenme eğrisini gösteren protokolü tamamladı. Model ortalama pulmoner arter basıncında 3 kat artışa neden oldu. PV-loop analizi, ventrikülo-arteriyel bağlantının hacim yüklemesinden sonra korunduğunu, akut pulmoner emboliden sonra azaldığını ve dobutamin ile geri yüklendiğini göstermiştir. Ekokardiyografik kazanımlar, morfolojinin ve fonksiyonun sağ ventrikül parametrelerini iyi kalitede ölçmeye izin verdi. Modelde sağ ventrikül iskemik lezyonları tespit ettik. Model, farklı tedavileri karşılaştırmak veya ARHF bağlamında sağ ventrikül morfolojisinin ve işlevinin invaziv olmayan parametrelerini doğrulamak için kullanılabilir.
Introduction
Akut sağ kalp yetmezliği (ARHF) son zamanlarda sağ ventrikül (RV) dolgusunun bozulması ve/veya RV akış çıkışının azalması sonucu sistemik tıkanıklığı olan hızlı ilerleyici bir sendrom olarak tanımlanmaktadır1. ARHF sol taraflı kalp yetmezliği, akut pulmoner emboli, akut miyokard enfarktüsü veya pulmoner hipertansiyon (PH) gibi çeşitli durumlarda ortaya çıkabilir. PH durumunda, ARHF başlangıcı kısa süreli mortalite veya acil akciğer nakli riski ile ilişkilidir2,3,4. Burada kronik pulmoner hipertansiyon ayarında arhf’nin büyük bir hayvan modelinin nasıl oluşturulacağı ve ekokardiyografi ve basınç hacimli döngüler kullanılarak sağ ventrikül nasıl değerlendirileceğini anlatıyoruz.
ARHF’nin patofizyolojik özellikleri arasında RV basıncı aşırı yüklemesi, hacim aşırı yüklemesi, RV çıkışında azalma, merkezi venöz basınçta artış ve/veya sistemik basınçta azalma sayar. Kronik PH’da, pulmoner vasküler dirençteki artışa rağmen kardiyak çıkışın korunmasına izin verilen RV kontrtilikinde ilk artış vardır. Bu nedenle, kronik PH’daki ARHF bağlamında, sağ ventrikül, özellikle inotropik destek altında neredeyse izositmik basınçlar oluşturabilir. Birlikte ele alındığında, kronik PH üzerine ARHF ve inotroplarla hemodinamik restorasyon, büyük hayvan modelimizde yakın zamanda açıklandığı gibi akut RV iskemik lezyonların gelişmesine yol açar5. İnotroplardaki artış, iskemik lezyonları daha da geliştirebilecek ve son olarak son organ disfonksiyonunun ve kötü klinik sonuçların gelişmesine yol açabilecek enerjik bir talep yaratır. Bununla birlikte, PH’da ARHF’li hastaların nasıl yönetileceği, esas olarak sıvı yönetimi, inotroplar ve ekstra-korpooreal dolaşım desteğinin rolü konusunda fikir birliği yoktur. Sonuç olarak, akut sağ kalp yetmezliğinin büyük bir hayvan modeli ARHF klinik yönetimi hakkında klinik öncesi verilerin sağlanmasına yardımcı olabilir.
Tedaviye yanıtı ölçmek için ilk adım olarak, doğru ventrikülü fenotip etmek için basit ve tekrarlanabilir yöntemlere ihtiyaç vardır. Bugüne kadar, ARHF’li hastaların RV morfolojisinin ve işlevinin nasıl daha iyi fenotiplendirilme konusunda bir fikir birliği yoktur. RV kontrtilitesini (yani, kasılmak için içsel kapasite) ve ventrikülo-arteriyel kavramayı (yani, ventrikül art yükü ile normalleştirilen sözleşme; ventrikül adaptasyon indeksi) değerlendirmek için altın standart yöntem basınç hacmi (PV) döngülerinin analizidir. Bu yöntem iki kez invazivdir, çünkü sağ kalp kateterizasyonu ve alt vena kavaya yerleştirilmiş bir balon kullanılarak RV ön yüklemesinde geçici bir azalma gerektirir. Klinik pratikte doğru ventrikülü değerlendirmek için non-invaziv ve tekrarlanabilir yöntemlere ihtiyaç vardır. Kardiyak manyetik rezonans (CMR), sağ ventrikülün non-invaziv değerlendirilmesi için altın standart olarak kabul edilir. Yoğun bakımda (yoğun bakım) yönetilen kronik PH’lı ARHF’li hastalarda, hastanın dengesiz hemodinamik durumu nedeniyle CMR kullanımı sınırlı olabilir; ayrıca, gece de dahil olmak üzere günde birkaç kez tekrarlanan CMR değerlendirmeleri, maliyeti ve sınırlı kullanılabilirliği nedeniyle sınırlı olabilir. Tersine ekokardiyografi yoğun bakım hastalarında non-invaziv, tekrarlanabilir ve düşük maliyetli RV morfolojisi ve fonksiyon değerlendirmelerine olanak sağlar.
Büyük hayvan modelleri, invaziv hemodinamik parametreler ve non-invaziv parametreler arasındaki ilişkiye odaklanan preklinik çalışmalar yapmak için idealdir. Büyük beyaz domuz anatomisi insanlara yakındır. Sonuç olarak, insanlarda açıklanan ekokardiyografik parametrelerin çoğu domuzlarda ölçülebilir. ekokardiyografik çalışmalar için dikkate alınması gereken insan ve domuz kalbi arasında bazı küçük varyasyonlar vardır. Domuzlar anayasal bir dekstrokardi ve kalp ekseninin biraz saat yönünün tersine dönmesini sağlar. Sonuç olarak, apikal 4 oda görünümü apikal 5 odalı bir görünüm haline gelir ve akustik pencere xiphoid apandisitin altında bulunur. Ek olarak, parasternal uzun ve kısa eksen görünümleri akustik pencereler sternumun sağ tarafında yer almaktadır.
Burada, kronik tromboembolik PH’ın büyük bir hayvan modelinde ARHF’yi teşvik etmek ve dobutamin kullanarak hemodinamik olarak geri yüklemek için yeni bir yöntem tarif ediyoruz. Ayrıca dobutamin ile hemodinamik restorasyondan sonraki 2−3 saat içinde modelde mevcut olan RV iskemik lezyonları rapor ediyoruz. Ayrıca, RV morfolojisi ve işlevindeki dinamik değişiklikler hakkında içgörüler sağlayan her koşulda RV PV döngülerinin ve ekokardiyografik RV parametrelerinin nasıl edinılacağını açıklıyoruz. Kronik tromboembolik PH’ın büyük hayvan modeli ve PV-loop yöntemleri daha önce tanımlandığı için6, bu bölümler kısaca açıklanacaktır. Ayrıca, porcine modellerinde potansiyel olarak zor olduğu düşünülen ekokardiyografik değerlendirmelerin sonuçlarını bildirdik. Modelde tekrarlanan ekokardiyografik elde etme yöntemlerini açıklayacağız.
Bu çalışmada bildirilen kronik PH’daki ARHF modeli, farklı terapötik stratejileri karşılaştırmak için kullanılabilir. RV fenotipleme yöntemleri, akut pulmoner emboli7, RV miyokard infarktüsü8, akut solunum sıkıntısı sendromu9 veya sol ventrikül yetmezliği10 veya sol ventrikül mekanik dolaşım desteği ile ilişkili sağ kalp yetmezliği gibi klinik olarak ilgili durumları taklit eden diğer büyük hayvan modellerinde kullanılabilir11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Arhf’ın kronik PH’daki ana patofizyolojik özelliklerini hacim ve basınç aşırı yüklemesi ve dobutamin ile hemodinamik restorasyon dahil olmak üzere büyük bir hayvan modelinde modellemek için bir yöntem açıklıyoruz. Ayrıca protokol sırasında oluşturulan her durumda sağ ventrikülün dinamik değişikliklerini fenotipe etmek için hemodinamik ve görüntüleme verilerinin nasıl elde edeceğimizi bildirdik. Bu yöntemler, özellikle sıvı yönetimi ve inotropik destek ile ilgili olarak ARHF alanında g…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, Investissements d’Avenir Programı ‘nın (referans: ANR-15RHUS0002) bir parçası olarak Fransız Ulusal Araştırma Ajansı (ANR) tarafından denetlenen bir kamu hibesi ile desteklenmektedir.
Materials
| Radiofocus Introducer II | Terumo | RS+B80K10MQ | catheter sheath |
| Equalizer, Occlusion Ballon Catheter | Boston Scientific | M001171080 | ballon for inferior vena cava occlusion |
| Guidewire | Terumo | GR3506 | 0.035; angled |
| Vigilance monitor | Edwards | VGS2V | Swan-Ganz associated monitor |
| Swan-Ganz | Edwards | 131F7 | Swan-Ganz catheter 7 F; usable lenghth 110 cm |
| Echocardiograph; Model: Vivid 9 | General Electrics | GAD000810 and H45561FG | Echocardiograph |
| Probe for echo, M5S-D | General Electrics | M5S-D | Cardiac ultrasound transducer |
| MPVS-ultra Foundation system | Millar | PL3516B49 | Pressure-volume loop unit; includes a powerLab16/35, MPVS-Ultra PV Unit, bioamp and bridge amp and cables |
| Ventricath 507 | Millar | VENTRI-CATH-507 | conductance catheter |
| Lipiodol ultra-fluid | Guerbet | 306 216-0 | lipidic contrast dye |
| BD Insyte Autoguard | Becton, Dickinson and Company | 381847 | IV catheter |
| Arcadic Varic | Siemens | A91SC-21000-1T-1-7700 | C-arm |
| Prolene 5.0 | Ethicon | F1830 | polypropilene monofil |
References
- Harjola, V. P., et al. Contemporary management of acute right ventricular failure: a statement from the Heart Failure Association and the Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure. 18 (3), 226-241 (2016).
- Haddad, F., et al. Characteristics and outcome after hospitalization for acute right heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation: Heart Failure. 4 (6), 692-699 (2011).
- Sztrymf, B., et al. Prognostic factors of acute heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal. 35 (6), 1286-1293 (2010).
- Huynh, T. N., Weigt, S. S., Sugar, C. A., Shapiro, S., Kleerup, E. C. Prognostic factors and outcomes of patients with pulmonary hypertension admitted to the intensive care unit. Journal of Critical Care. 27 (6), 739 (2012).
- Boulate, D., et al. Early Development of Right Ventricular Ischemic Lesions in a Novel Large Animal Model of Acute Right Heart Failure in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Journal of Cardiac Failure. 23 (12), 876-886 (2017).
- Noly, P. E., et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet. Journal of Visualized Experiments. (105), e53133 (2015).
- Kerbaul, F., et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on pressure load-induced right ventricular failure. Critical Care Medicine. 34 (11), 2814-2819 (2006).
- Ratliff, N., Peter, R., Ramo, B., Somers, W., Morris, J. A model for the production of right ventricular infarction. The American journal of pathology. 58 (3), 471 (1970).
- Ballard-Croft, C., Wang, D., Sumpter, L. R., Zhou, X., Zwischenberger, J. B. Large-animal models of acute respiratory distress syndrome. The Annals of Thoracic Surgery. 93 (4), 1331-1339 (2012).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Letsou, G. V., et al. Improved left ventricular unloading and circulatory support with synchronized pulsatile left ventricular assistance compared with continuous-flow left ventricular assistance in an acute porcine left ventricular failure model. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (5), 1181-1188 (2010).
- Mercier, O., et al. Piglet model of chronic pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation. 3 (4), 908-915 (2013).
- Seldinger, S. I. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography: a new technique. Acta Radiologica. (5), 368-376 (1953).
- Lang, R. M., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. 16 (3), 233-270 (2015).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular reserve in a piglet model of chronic pulmonary hypertension. European Respiratory Journal. 45 (3), 709-717 (2015).
- Burkhoff, D. Pressure-volume loops in clinical research: a contemporary view. Journal of the American College of Cardiology. 62 (13), 1173-1176 (2013).
- Sagawa, K. The end-systolic pressure-volume relation of the ventricle: definition, modifications and clinical use. Circulation. 63 (6), 1223-1227 (1981).
- Amsallem, M., et al. Load Adaptability in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. The American Journal of Cardiology. 120 (5), 874-882 (2017).
- Dandel, M., Knosalla, C., Kemper, D., Stein, J., Hetzer, R. Assessment of right ventricular adaptability to loading conditions can improve the timing of listing to transplantation in patients with pulmonary arterial hypertension. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 34 (3), 319-328 (2015).
- Vanderpool, R. R., et al. RV-pulmonary arterial coupling predicts outcome in patients referred for pulmonary hypertension. Heart. 101 (1), 37-43 (2015).
- Boulate, D., et al. . Pulmonary Hypertension. , 241-253 (2016).
- Cheng, H. W., et al. Assessment of right ventricular structure and function in mouse model of pulmonary artery constriction by transthoracic echocardiography. Journal of Visualized Experiments. (84), e51041 (2014).
