Un nuovo metodo semplice per la misurazione di lipofilia (logP) utilizzando 19F NMR spettroscopia

Sommario

Un romanzo e una semplice variazione del metodo del dibattimento in pallone è stato sviluppato per la misura accurata lipofilia di composti fluorurati dalla spettroscopia NMR F ¹⁹.

Abstract

Fluorurazione è diventato uno strumento efficace per ottimizzare le proprietà fisico-chimiche di composti bioattivi. Una delle applicazioni di introduzione di fluoro è di modulare la lipofilia del composto. Nel nostro gruppo, siamo interessati allo studio dell'impatto di fluorurazione su lipofilia di fluorohydrins alifatici e carboidrati fluorurati. Questi non sono UV-attivo, conseguente a una determinazione di lipofilia impegnativo. Qui, presentiamo un metodo semplice per la misura della lipofilia di composti fluorurati mediante spettroscopia NMR F ¹⁹. Questo metodo non richiede alcuna attività di UV. Massa accurata soluta, solvente e aliquota del volume non sono anche necessari da misurare. Usando questo metodo, abbiamo misurato la lipophilicities di un gran numero di alkanols fluorurati e carboidrati.

Introduzione

Liposolubilità è un parametro chiave fisico-chimico delle molecole di farmaco che influenza le proprietà di candidati farmaci in molti aspetti, compresa la droga solubilità, biodisponibilità e tossicità¹. Liposolubilità è misurata come il logaritmo (logP) del rapporto delle concentrazioni di composti dopo il partizionamento tra n-ottanolo e acqua. Gamme di lipofilia ottimale sono state proposte sulla base dei dati statistici di farmaci somministrati per via orale, di cui la "regola dei 5 ' di Lipinski è il più famoso esempio^2,3. Infatti, controllando la lipofilia è indicato per....

Protocollo

1. partizionamento

1. Aggiungi 4,4,4-trifluorobutan-1-olo (composto X, ca. 6,0 mg) e 2,2,2-trifluoroetanolo (riferimento composto, ca. 3,0 mg) in un pallone a forma di pera di 10 mL, sciogliere in n- ottanolo (grado HPLC, ca. 2 mL) e aggiungere acqua (grado HPLC, ca. 2 mL).
   Nota: Questo esperimento viene eseguito in triplice copia. Composto solubilità in acqua e n- ottanolo devono essere controllati. La quantità del composto utilizzato per partizione dovrà essere considerata con attenzione per evitare sovrasaturazione del composto in qualsiasi livello. Il rapporto di massa tra composti X e riferimento ref composto deve essere considerato an....

Risultati

Due set di dati come gli esperimenti di controllo sono mostrati in Figura 2²¹. Utilizzando 2,2,2-trifluoroetanolo come composto di riferimento, valori di logP sono stati ottenuti per 2-fluoroethanol e 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol-0,75 e 1.20, rispettivamente (Figura 2A). Successivamente, la lipofilia di 2-fluoroethanol è stata determinata ancora una volta, ma con 3,3,3,2,2-pentafluoropropanol com.......

Discussione

Il protocollo descritto nel libro è un metodo semplice per logP misura di composti fluorurati. Questo metodo è applicabile ai composti fluorurati con un valoreP log da -3 a 3. Per saperne di più idrofila (logP < -3) o lipofile (logP > 3), questo metodo può essere ancora utilizzato, ma richiederà molto più tempo di esperimento NMR come esteso numero di transitori è necessari per ottenere un buon rapporto segnale-rumore. Quindi, si tratta di una limitazione del metodo. Non c'è nessun req.......

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
NMR (400 MHz) con sonda Bruker SEF da 5 mm	AVIIIHD400
NMR (400 MHz) con sonda Bruker SMART da 5 mm	Bruker	n/a
Reattore DrySyn Snowstorm	Asynt	ADS13-S
refrigeratore a ricircolo	Asynt	n/a	modello: Grant-LTC2
piastra di agitazione magnetica	Asynt	ADS-HP-NT
Software del processore ACD/NMR	ACD/Labs	n/a	processore ACD/NMR edizione accademica o processore ACD/Spectrus 2015