治疗杜氏肌营养不良患儿运动功能及其他临床结果参数的测量

Summary

本研究的目的是提出最可靠的临床结果措施及其与定量肌肉 mri 的相关性的门诊患者的杜氏肌营养不良症。

Abstract

虽然在杜氏肌营养不良症 (dmd) 患者中测试的新治疗方案的数量正在增加, 但仍没有关于治疗效果的最可靠评估的定义。我们提出了临床和放射学结果措施用于流动患者参与我们的试验 “l-瓜氨酸和二甲双胍治疗杜氏肌营养不良症”。运动功能测量是在神经肌肉疾病患者中进行的一项经过验证的测试, 由32项组成, 并评估运动性能的所有三个维度, 包括站立和转移 (d1 子评分)、轴向和近端运动功能 (d2 子评分)和远端运动功能 (d3 子评分)。测试显示了较高的内差和差异, 但只有在严格遵循材料、考试步骤和分数计算的指导原则的情况下。6分钟步行测试、定时10米步行运行测试和仰角时间是常用的定时功能测试, 它还能充分监测肌肉功能的变化;然而, 他们在很大程度上取决于病人的合作。定量 mri 是检测亚临床变化的客观而敏感的生物标志物, 尽管检查费用可能是其使用有限的原因。在这项研究中, 发现所有临床评估和定量 mri 扫描之间的高度相关性。这些方法的组合使用提供了更好地了解疾病进展;然而, 需要进行纵向研究来验证其可靠性。

Introduction

可靠反映治疗反应的结果指标是成功临床试验的基本要求。由于新的治疗策略的迅速发展, 已经作出了更大的努力, 以确定可重现以及敏感的方法, 监测临床结果。

杜氏肌营养不良症 (dmd) 是一种 x 连锁隐性疾病, 是儿童最常见的肌肉萎缩症。它的特点是严重参与主要是骨骼和心脏肌肉和进行性疾病路线, 以移动的损失大约8-12 和过早死亡主要在30岁之前 1.经过验证的测试, 如运动功能测量和定时功能测试, 被广泛接受为监测疾病进展的临床工具, 因为它们评估日常生活功能的许多方面。此外, 在流动病例中, 它们似乎比定量的肌肉力量测量更敏感, 而这种措施在弱和不合作的患者^{2、3 中}无法适当进行。

运动功能测量 (mfm) 评估颈部、躯干、手臂和腿部肌肉的功能以及站立、转移和行走等能力。它甚至可以在失去移动的患者中进行, 因为它反映了运动性能的三个维度4。mfm (经 dmd 验证的6-60 患者) 是根据 mfm 用户手册⁵进行评估的。它包括32个项目, 分为三个子领域: d1 (站立和转移评估)、d2 (轴向和近端运动功能评估) 和 d3 (远端运动功能评估)。所有项目都是在4分 (0-3) 的范围内打分。该测试在神经肌肉疾病中得到验证, 可以充分监测肌肉功能的变化, 预测移动的损失。此外, 它同意治疗医生和 dmd^6,7患者所感知的临床变化。定时功能测试也常被用作结果测量, 尽管它们主要是在流动患者中进行的。其中, 6分钟步行测试 (6mwt) 受到了特别关注, 因为它显示了最高的测试复试可靠性, 预测临床下降和移动损失, 并与肌肉功能测量更准确地相关定量肌肉力量测量^8,9。该测试测量患者在 6分钟^{10 的}最大步行距离。它由两名训练有素的专业人员指导, 一名 “追随者” 走在病人身后1-2 米处, 另一名 “评估员” 记录时间。其他定时功能测试具有较低的测试复试可靠性, 并不反映耐久性, 这是流动功能^8,9,^10,11的一个重要标志。这些测试包括定时10米跑道测试 (10mwt), 它测量10米距离的步行跑的最佳性能, 以及测量从仰近位位置²站起来的能力的仰角时间。在临床试验中使用运动功能测量和定时功能测试作为主要和次要终点是合理的;然而, 一个主要的限制是, 没有一个人独立于病人的合作和评价人员的技能。

定量 mri (qmri) 是一种客观的方法, 可以直观地描述肌肉组织的形态异常, 包括水肿、肌肉变性, 以及脂肪和结缔组织^{12 含量的}增加。使用 mri 作为神经肌肉疾病的诊断工具已经建立, 但其在监测疾病进展和治疗反应方面的作用仍然仅限于临床试验。t2 松弛时间已知增加肌肉营养不良, 由于肌肉损伤, 水肿, 脂肪替代和炎症, 和进一步的信息, 肌肉脂肪含量可以通过计算平均脂肪分数 (ff) 提取。qmri 已被证明是一个有希望的生物标志物, 因为测量与临床结果和疾病进展相关, 而平均脂肪分数50% 的预测移动损失 13,¹⁴。此外, qmri 还能够检测出结果稳定甚至改善的患者的亚临床变化 15^、16.扩展肌的 qmri 数据也被证明是有意义的与临床结果17的相关性^.qmri 是一种非侵入性、灵敏的方法;然而, 其成本和减少幼儿遵守情况的可能性可能会限制其使用。

功能测试和 qmri 的可靠性已显示在贝克尔的肌肉营养不良 18.这项横断面研究的目的是强调在患有 dmd 的流动儿童中采取的敏感临床和放射结局措施, 因为在神经肌肉临床试验的时代, 对标准化和针对疾病的评估的需求越来越大障碍。

Protocol

在招聘之前, 这项研究得到了当地道德委员会 (巴塞尔两州道德委员会 (ebrb 6×13)] 和瑞士药物管理局 (swissmedic 2013dr3151) 的批准, 并在 clinicaltrial. gov (nct019950332) 下注册。 1. 肌肉功能的临床评估 电机功能测量 (mfm) 让患者执行以下每个任务并对其进行评分, 如表 1所示。注意: mfm 包含32个独立的项目, 必须在给定的顺序执行, 以避免不必要?…

Representative Results

对47名流动男性患者 (年龄为 6.5 ~ 10.8) 的 dmd 基线数据进行了分析。所有患者以前都参加了 “杜氏肌营养不良症中 l-瓜氨酸和二甲双胍治疗” 的研究。患者来自巴塞尔大学儿童医院以及瑞士、德国和奥地利的患者登记处。除了一名拒绝参加扫描的患者外, 所有大腿肌肉的 mri 都进行了13,17。mri 检查对临床状况和运动功能检查视而不?…

Discussion

在杜氏肌营养不良症 (dmd) 患者的临床试验中, 有几种有希望的结果措施得到了应用。mfm 是一种经过验证和可重现的功能测试, 包括在32个步骤⁴中详细检查关键的运动功能, 而6mwt 可以提供有关患者耐力的有用信息。

所有目前经过验证的测试都有由于不同的差异而受到限制, 所有这些都需要患者的合作和审查员的专业知识。为了减少限制, 评价者必须遵守议定书…

Materials

Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long