Målinger av motoriske funksjoner og andre kliniske utfallet parametere i Ambulant barn med Duchenne muskeldystrofi

Summary

Målet med denne studien er å presentere de mest pålitelige kliniske utfallet tiltakene og deres korrelasjoner med kvantitative muskel MRI i ambulant pasienter med Duchenne muskeldystrofi.

Abstract

Antall nye behandlingstilbud testet hos pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) er økende, er det fortsatt ingen definering av de mest pålitelige vurderingene om terapeutiske effekten. Vi presenterer klinisk og radiologiske utfallsmål brukes i ambulatory pasientene som deltar i våre prøve “behandling med L-citrulline og metformin i Duchenne muskeldystrofi”. Motorikk mål er en validert test hos pasienter med nevromuskulære lidelser som består av 32 varer og vurderer alle tre dimensjoner av motor ytelse inkludert stående og overføre (D1 abonnere), aksial og proksimale funksjon (D2 abonnere) , og distale funksjon (D3 abonnere). Testen viser høye intra – og inter – rater variasjon men bare når strengt følge retningslinjene av materialer, eksamen trinnene og beregning av score. 6 minutters gange test, tidsbestemt 10 meter walk/Kjør testen, og ryggen opp tid er brukte tidsbestemt funksjonelle tester som også tilstrekkelig overvåker endringer i muskel funksjon; men avhengig de sterkt av pasienten samarbeid. Kvantitativ Mr er en objektiv og følsom biomarkør å oppdage subklinisk endringer, selv om eksamen kostnadene kan være en grunn for begrenset bruk. I denne studien fant en høy korrelasjon mellom alle kliniske vurderinger og kvantitative Mr skanner. Combinational bruk av disse metodene gir en bedre forståelse om sykdomsprogresjon; imidlertid for longitudinelle studier å validere sin pålitelighet.

Introduction

Utfallsmål som pålitelig reflekterer behandlingsrespons er en viktig forutsetning for vellykket kliniske studier. På grunn av den raske utviklingen av nye strategier, har sterkere innsats blitt gjort å definere reproduserbar samt følsom metoder som overvåker kliniske utfall.

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en X-tilknyttet recessiv lidelse og mest vanlige typen muskeldystrofi hos barn. Det er preget av alvorlig involvering av hovedsakelig den skjelettlidelser og Hjertemuskel og en progressiv sykdom kurs, tap av ambulation rundt 8-12 år gammel og tidlig død hovedsakelig før 30 år¹. Validerte tester som funksjon mål og timet funksjon tester er allment akseptert som klinisk verktøy for å overvåke sykdomsprogresjon, som de vurdere mange aspekter av daglige liv funksjoner. Videre i ambulatory tilfeller synes de å være mer sensitive enn kvantitative muskel styrke tiltak, som ikke kan utføres riktig i svak og ikke-samarbeidende pasienter^2,3.

Motorikk mål (MFM) vurderer funksjoner nakke, trunk, arm, og beinmuskulaturen og evner som stående, overføring og gå. Det kan også utføres hos pasienter som har mistet ambulation, som gjenspeiler tre dimensjoner av motor, er ytelsen⁴. MFM (godkjent for pasienter i alderen 6-60 år med DMD) ble evaluert basert på MFM brukerens manuell⁵. Det inkluderer 32 varer og er delt inn i tre underdomener: D1 (vurdering av stående og overføre), D2 (vurdering av aksial og proksimale motorikk), og D3 (vurdering av distale motorikk). Alle elementene er scoret på en 4-punkts skala (0-3). Testen kan blir validert i nevromuskulære lidelser og tilstrekkelig overvåke endringer i muskler og forutsi tap av ambulation. Dessuten, det enig med esteem oppfattet av behandlende leger og pasienter med DMD^6,7. Tidsbestemt funksjon tester er også ofte brukt som utfallsmål, men de er hovedsakelig utført i ambulatory pasienter. Blant disse har 6 minutters gange testen (6MWT) fått spesiell oppmerksomhet siden det viser høyeste test-retest pålitelighet, spår klinisk nedgang og tap av ambulation og korrelerer mer nøyaktig med muskel funksjon tiltak i forhold til kvantitativ muskelstyrke måler^8,9. Testen måler maksimal gangavstand til en pasient i minutter¹⁰. Den styres av to utdannede fagfolk, en “følger” som går 1-2 meter bak pasienten og en “evaluator” som registrerer tiden. Andre tidsbestemt funksjon tester har lavere test-retest pålitelighet og reflekterer ikke utholdenhet, en viktig indikator ambulerende funksjon^8,9,10,11. Disse testene inkluderer tidsbestemt 10 meter løp/tur testen (10MWT), som måler den beste ytelsen av gange/løp for en 10-meters avstand, og ryggen opp tiden, som måler evnen til å stå opp fra supine posisjon². Bruk av motorikk og timet funksjon tester som primær og sekundær endepunktene i kliniske forsøk er berettiget; men er en stor begrensning at ingen er uavhengig av pasienten samarbeid og ferdighetene til evaluator.

Kvantitativ MRI (QMRI) er en mål metoden å visualisere godt beskrevet morfologiske avvik av muskulaturen inkludert ødem, muskel degenerasjon og økt innhold liggende under adipose og bindevev¹². Bruk av MRI som et diagnostisk verktøy for nevromuskulære lidelser allerede er etablert, men dens rolle i overvåkingen sykdomsprogresjon og behandlingsrespons er fortsatt begrenset til kliniske studier. T2-avslapping tid er kjent for å være økt i muskel dystrophies muskel skader, ødem, fet erstatning og betennelse, og ytterligere informasjon om muskel fettinnhold kan hentes gjennom beregningen av gjennomsnittlig fett brøken (FF). QMRI har vist å være en lovende biomarkør som mål har korrelert med kliniske utfall og sykdom progresjon, mens en mener fett brøkdel av 50% spådd tap ambulation^13,14. Videre QMRI har kunnet registrere subklinisk endringer i pasienter med stabil eller enda bedre resultat måler^15,16. QMRI data extensors musklene har også vist for å være meningsfull om sin sammenheng med kliniske utfall¹⁷. QMRI er en ikke-invasiv og følsom metode. Likevel kan kostnaden og muligheten for redusert etterlevelse i yngre barn begrense bruken.

Påliteligheten av funksjonelle tester og QMRI har vist tidligere i Beckers muskeldystrofi¹⁸. Målet med denne tverrsnittsundersøkelse var å markere følsom klinisk og radiologiske utfallsmål i ambulant barn med DMD, som behovet for standardisert og sykdom-spesifikke vurderinger er økende i æra av kliniske studier i nevromuskulær lidelser.

Protocol

Før rekruttering, ble studien godkjent av den lokale etikk [etikk i to Basel kantoner (EKBB 63/13)] og sveitsiske Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) og registrert under ClinicalTrials.gov (NCT01995032). 1. klinisk vurdering av muskler Motorikk mål (MFM) Har pasienten utføre alle følgende oppgaver og score dem som vist i tabell 1.Merk: MFM inneholder 32 uavhengige varer som må utføres i gitt for å unngå unødvendig reposisjone…

Representative Results

Opprinnelige data av 47 ambulerende mannlige pasienter (alderen 6.5 til 10,8 år) med DMD ble analysert. Alle pasienter deltok tidligere i “Behandling med L-citrulline og metformin i Duchenne muskeldystrofi” studien. Pasienter ble innrullert fra Universitetet Children’s Hospital Basel og pasienten registreringsenhetene Sveits, Tyskland og Østerrike. Bortsett fra en pasient, som nektet å ta del i skanningen, var MRI av alle lårmuskelen utført13,<sup c…

Discussion

Flere lovende utfallsmål har blitt brukt i kliniske studier hos pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD). MFM er en validert og reproduserbar funksjonelle test som innebærer en detaljert undersøkelse av avgjørende motoriske funksjoner i 32 trinn⁴, mens 6MWT kan gi nyttig informasjon om pasientens utholdenhet.

Alle er validert tester har begrensninger på grunn av inter – og intra-rater variabilities og alle krever samarbeide med pasienten og ekspertise til sensor…

Materials

Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long