Mätningar av motorisk funktion och andra kliniskt resultat parametrar hos ambulanta barn med Duchennes muskeldystrofi
Summary
Syftet med denna studie är att presentera de mest tillförlitliga kliniska resultatet åtgärderna och deras korrelationer med kvantitativa muskel MRI Ambulanta patienter med Duchennes muskeldystrofi.
Abstract
Samtidigt ökar antalet nya behandlingsalternativ testas hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD), finns det fortfarande ingen definition av de mest tillförlitliga bedömningarna angående terapeutisk effekt. Vi presenterar kliniska och radiologiska resultatåtgärder ambulatoriska patienter deltar i våra rättegång ”behandling med L-citrullin och metformin i Duchennes muskeldystrofi”. Motorisk funktion åtgärden är ett validerat test hos patienter med neuromuskulära sjukdomar som består av 32 poster och bedömer samtliga tre dimensioner av motor prestanda inklusive stående och överföring (D1 abonera), axial och proximala Motorik (D2 abonera) , och distala Motorik (D3 abonera). Testet visar att hög intra – och inter – rater variation men endast när strikt följa riktlinjerna i de material, undersökning steg och beräkning av noter. Den 6-minuters gångtest, tidsinställda 10 meters promenad/kör test och liggande-upp tid är vanliga tidsinställda funktionella tester som också tillräckligt övervakar förändringar i muskelfunktion; men beror de starkt på patientens samarbete. Kvantitativa MRI är objektiva och känsliga biomarkörer för att upptäcka subklinisk förändringar, om undersökning kostnaderna kan vara en anledning för dess begränsade användning. I denna studie hittades en hög korrelation mellan alla kliniska bedömningar och kvantitativa Magnettomografi. Idå användningen av dessa metoder ger en bättre förståelse om sjukdomsprogression; longitudinella studier behövs dock för att validera deras tillförlitlighet.
Introduction
Resultatåtgärder som på ett tillförlitligt sätt återspeglar behandlingssvar är en förutsättning för framgångsrika kliniska prövningar. På grund av den snabba utvecklingen av nya terapeutiska strategier, har starkare ansträngningar gjorts att definiera reproducerbar samt känsliga metoder som övervakar kliniska resultat.
Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en X-bunden recessiv sjukdom och den vanligaste typen av muskeldystrofi hos barn. Det kännetecknas av svår medverkan av huvudsakligen i skelettet och hjärtmuskeln och ett progressivt sjukdomsförlopp, med förlust av förflyttningar runt 8-12 år och för tidig död främst innan 30 år1. Validerade tester såsom motorik mäter och tidtagna funktionstester är allmänt accepterade som kliniska verktyg för att övervaka sjukdomsprogression, som de bedömer många aspekter av dagliga liv funktioner. Dessutom i ambulatory fall verkar de vara mer känsliga än kvantitativa muskel styrka åtgärder, som inte kan utföras på lämpligt sätt i svag och icke samarbetsvilliga patienter2,3.
Motorisk funktion åtgärden (MFM) bedömer funktioner av halsen, bålen, arm, och benmuskler och förmågor såsom stående, överföra och promenader. Det kan även utföras hos patienter som har förlorat förflyttningar, eftersom det återspeglar tre dimensioner av motorprestanda4. Den MFM (valideras för patienter i åldern 6-60 år med DMD) utvärderades baserat på MFM användarens manuell5. Den innehåller 32 artiklar och är indelat i tre underdomäner: D1 (bedömning av stående och överföring), D2 (bedömning av axial- och proximala motorik), och D3 (bedömning av distala motorik). Alla artiklar gjorde mål på en 4-gradig skala (0-3). Testet kan är validerad i neuromuskulära sjukdomar och tillräckligt övervaka förändringar i muskelfunktion och förutsäga förlust av förflyttningar. Dessutom instämmer det kliniska förändringar uppfattas av behandlande läkare och patienter med DMD6,7. Tidsinställda funktion tester används också ofta som resultatåtgärder, även om de utförs främst i ambulatoriska patienter. Bland dessa, har 6-minuters gångtest (6MWT) fått särskild uppmärksamhet eftersom den visar den högsta test-retest-tillförlitligheten, förutspår klinisk försämring och förlust av förflyttningar och korrelerar mer exakt med muskel funktion åtgärder jämfört kvantitativa muskelstyrka mäter8,9. Testet mäter den maximala gångavstånd från en patient i 6 minuter10. Det styrs av två utbildade fackmän, en ”anhängare” som går 1-2 meter bakom patienten och en ”utvärderare” som registrerar tidpunkten. Andra tidtagna funktionstester har lägre test-retest tillförlitlighet och återspeglar inte uthållighet, en viktig markör ambulatory funktion8,9,10,11. Dessa tester omfattar testet tidsinställda 10 meters löpning/gång (10MWT), som mäter den bästa prestandan av promenader/löpning för ett 10 meters avstånd, och liggande-upp tiden, som mäter förmågan att stå upp från ryggläge2. Användningen av den motoriska funktionen åtgärd och tidtagna funktionstester som primära och sekundära effektmåtten i kliniska prövningar är berättigat. en stor begränsning är dock att ingen är oberoende av patientens samarbete och kompetensen hos utvärderaren.
Kvantitativa MRI (QMRI) är en objektiv metod att visualisera väl beskrivna morfologiska abnormaliteter av muskulaturn inklusive ödem, muskel degeneration och ökat innehåll av fett och bindväv12. Användning av MRT som ett diagnostiskt verktyg i neuromuskulära sjukdomar har redan fastställts, men dess roll i övervakning sjukdomsprogression och behandlingssvar är fortfarande begränsad till kliniska prövningar. T2-avkoppling tid är känt att öka i muskel dystrofier på grund av muskelskada, ödem, fet ersättning och inflammation, och ytterligare information om muskel fetthalt kan utvinnas genom beräkning av genomsnittlig fettfraktionen (FF). QMRI har visat sig vara en lovande biomarkör, som mätningarna har korrelerade med kliniska resultat och sjukdomen progression, medan en genomsnittlig fettfraktionen 50% förutspås förlust förflyttningar13,14. Dessutom QMRI har kunnat upptäcka subkliniska förändringar hos patienter med stabil eller ens förbättrade resultatet åtgärder15,16. QMRI data av extensorer muskler har också visat vara meningsfull angående dess korrelation med kliniska resultat17. QMRI är en icke-invasiv och känslig metod; dess kostnad och möjligheten till nedsatt compliance hos yngre barn kan dock begränsa dess användning.
Funktionella tester och QMRI tillförlitlighet har tidigare visats i Beckers muskeldystrofi18. Syftet med denna tvärsnittsstudie var att belysa känsliga kliniska och radiologiska resultatåtgärder hos ambulanta barn med DMD, som behovet av standardiserade och sjukdomsspecifika bedömningar ökar i en tid präglad av kliniska prövningar i neuromuskulära störningar.
Protocol
Representative Results
Discussion
Flera lovande resultatåtgärder har använts i kliniska prövningar på patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). MFM är ett validerat och reproducerbara funktionella test som innebär en detaljerad undersökning av avgörande motoriska funktioner i 32 steg4, medan 6MWT kan ge värdefull information om patientens uthållighet.
Alla närvarande validerade tester har begränsningar på grund av inter – och intra-rater variabilitet och alla kräver samarbete mellan p…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi vill tacka Lars Hintermann för att delta i demonstrationen av den motoriska funktion åtgärden och tidsmässigt funktionstester.
Materials
| Physiotherapy mat | - | - | should not be slippery; alternatively use a wide examination table |
| Cushions | - | - | - |
| Table | - | - | with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90° |
| Chair | - | - | with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90° |
| Stopwatch | - | - | - |
| CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard | - | - | - |
| 10 coins | - | - | dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent) |
| Lead pencil | - | - | - |
| Tennis ball | - | - | - |
| Sheets of A4 paper or equivalent | - | - | weight: 70-80g |
| Clipboard | - | - | - |
| Two small traffic cones | - | - | - |
| Tape | - | - | for marking arrows and stop |
| Line traced on the floor | - | - | 2 centimeters wide and 6 meters long |
| Corridor | - | - | indoor, straight, up to 30 meters long |
Riferimenti
- Ryder, S., et al. The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1), 79 (2017).
- Mazzone, E., et al. Star Ambulatory Assessment, 6-minute walk test and timed items in ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 20 (11), 712-716 (2010).
- Buckon, C., et al. Can Quantitative Muscle Strength and Functional Motor Ability Differentiate the Influence of Age and Corticosteroids in Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy?. PLoS Currents. 8, (2016).
- Bérard, C., Payan, C., Hodgkinson, I., Fermanian, J. MFM Collaborative Study Group. A motor function measure for neuromuscular diseases. Construction and validation study. Neuromuscular disorders. NMD. 15 (7), 463-470 (2005).
- Vuillerot, C., et al. Monitoring changes and predicting loss of ambulation in Duchenne muscular dystrophy with the Motor Function Measure. Developmental Medicine & Child Neurology. 52 (1), 60-65 (2010).
- Vuillerot, C., et al. Responsiveness of the Motor Function Measure in Neuromuscular Diseases. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 93 (12), 2251-2256 (2012).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: Reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study: Reliability. Validity and MCID of 6MWT and other Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 357-368 (2013).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test as a new outcome measure in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 41 (4), 500-510 (2010).
- ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 166 (1), 111-117 (2002).
- Mcdonald, C. M., et al. THE 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: Longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study: 6MWT and Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 343-356 (2013).
- Deconinck, N., Dan, B. Pathophysiology of Duchenne Muscular Dystrophy: Current Hypotheses. Pediatric Neurology. 36 (1), 1-7 (2007).
- Fischmann, A., et al. Quantitative MRI and loss of free ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Journal of Neurology. 260 (4), 969-974 (2013).
- Barnard, A. M., et al. Skeletal muscle magnetic resonance biomarkers correlate with function and sentinel events in Duchenne muscular dystrophy. PLOS ONE. 13 (3), e0194283 (2018).
- Willcocks, R. J., et al. Multicenter prospective longitudinal study of magnetic resonance biomarkers in a large duchenne muscular dystrophy cohort: Longitudinal Muscle MR in DMD. Annals of Neurology. 79 (4), 535-547 (2016).
- Godi, C., et al. Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (8), 607-622 (2016).
- Schmidt, S., et al. Timed function tests, motor function measure, and quantitative thigh muscle MRI in ambulant children with Duchenne muscular dystrophy: A cross-sectional analysis. Neuromuscular Disorders. 28 (1), 16-23 (2018).
- Fischer, D., et al. The 6-minute walk test, motor function measure and quantitative thigh muscle MRI in Becker muscular dystrophy: A cross-sectional study. Neuromuscular Disorders. 26 (7), 414-422 (2016).
- Govoni, A., et al. Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne muscular dystrophy. Cellular and Molecular Life Sciences. 70 (23), 4585-4602 (2013).
- Seferian, A. M., et al. Upper Limb Strength and Function Changes during a One-Year Follow-Up in Non-Ambulant Patients with Duchenne Muscular Dystrophy: An Observational Multicenter Trial. PLOS ONE. 10 (2), e0113999 (2015).
- Pane, M., et al. Upper limb function in Duchenne muscular dystrophy: 24 month longitudinal data. PLOS ONE. 13 (6), e0199223 (2018).
- Wokke, B. H., et al. Quantitative MRI and strength measurements in the assessment of muscle quality in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 409-416 (2014).
- Arpan, I., et al. Examination of effects of corticosteroids on skeletal muscles of boys with DMD using MRI and MRS. Neurology. 83 (11), 974-980 (2014).
- Hooijmans, M. T., et al. Non-uniform muscle fat replacement along the proximodistal axis in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 27 (5), 458-464 (2017).
- Carlier, P. G. Global T2 versus water T2 in NMR imaging of fatty infiltrated muscles: Different methodology, different information and different implications. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 390-392 (2014).
- Morrow, J. M., et al. MRI biomarker assessment of neuromuscular disease progression: a prospective observational cohort study. The Lancet Neurology. 15 (1), 65-77 (2016).
- Hollingsworth, K. G. Quantitative MRI in muscular dystrophy: An indispensable trial endpoint?. Neurology. 83 (11), 956-957 (2014).
