Nous avons cherché à établir un modèle porcin de l’insuffisance cardiaque induite par le blocage de l’artère circonflexe gauche et le rythme rapide pour tester l’effet et l’innocuité de l’administration intramyocardique des cellules souches pour les thérapies à base de cellules.
Bien que des progrès aient été réalisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (HF) à la suite d’un infarctus du myocarde (MI), le HF suivant l’IM demeure l’une des principales causes de mortalité et de morbidité dans le monde. Les thérapies à base de cellules pour la réparation cardiaque et l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche après MI ont attiré l’attention considérable. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de ces transplantations cellulaires devraient être testées dans un modèle préclinique de HF avant l’utilisation clinique. Les porcs sont largement utilisés pour la recherche sur les maladies cardiovasculaires en raison de leur similitude avec les humains en termes de taille cardiaque et d’anatomie coronarienne. Par conséquent, nous avons cherché à présenter un protocole efficace pour l’établissement d’un modèle chronique de HF porcin utilisant l’occlusion coronaire fermée-poitrine de l’artère circonflexe gauche (LCX), suivie du rythme ventriculaire rapide induit avec l’implantation de stimulateur cardiaque. Huit semaines plus tard, les cellules souches ont été administrées par injection intramyocardique dans la zone péri-infarctus. Ensuite, la taille infarctus, la survie cellulaire et la fonction ventriculaire gauche (y compris l’échocardiographie, les paramètres hémodynamiques et l’électrophysiologie) ont été évalués. Cette étude aide à établir un modèle préclinique stable de grand animal HF pour le traitement des cellules souches.
Les maladies cardiovasculaires, les maladies coronariennes (CAD) en particulier, restent la principale cause de morbidité et de mortalité à Hong Kong et dans le monde1. À Hong Kong, une augmentation de 26 % entre 2012 et 2017 du nombre de patients atteints de CAO traités dans le cadre de l’Autorité hospitalière était prévuede 2. Parmi tous les CAO, l’infarctus aigu du myocarde (MI) est l’une des principales causes de décès et de complications subséquentes, comme l’insuffisance cardiaque (HF). Celles-ci contribuent à des charges médicales, sociales et financières importantes. Chez les patients atteints de MI, la thérapie thrombolytique ou l’intervention coronaire percutanée primaire (PCI) est une thérapie efficace dans la préservation de la vie, mais ces thérapies ne peuvent réduire la perte de cardiomyocyte (CM) pendant l’IM. Les traitements disponibles sont incapables de reconstituer la perte permanente de CMs, qui conduit à la fibrose cardiaque, le remodelage myocardique, l’arythmie cardiaque, et finalement l’insuffisance cardiaque. Le taux de mortalité à 1 an après l’IM est d’environ 7% avec plus de 20% de patients développant HF3. Dans les patients HF en phase finale, la transplantation cardiaque est la seule thérapie efficace disponible, mais elle est limitée par une pénurie d’organes disponibles. De nouvelles thérapies sont nécessaires pour inverser le développement de l’après-MI HF. En conséquence, la thérapie à base de cellules est considérée comme une approche attrayante pour réparer les CM altérés et la fonction ventriculaire gauche d’amélioration (LV) dans HF suivant MI. Nos études précédentes ont trouvé la transplantation de cellules souches pour être bénéfique pour l’amélioration de la fonction cardiaque après la transplantation intramyocardique directe dans les modèles de petits animaux de MI4,5. Des protocoles précliniques normalisés de HF pour les grands animaux sont donc nécessaires pour tester davantage l’efficacité et l’innocuité de la transplantation de cellules souches avant l’utilisation clinique.
Au cours des dernières décennies, on a assisté à l’utilisation généralisée de porcs dans la recherche cardiovasculaire pour la thérapie par cellules souches. Les porcs HF sont un modèle prometteur de recherche translationnelle en raison de leur similitude avec les humains en termes de taille cardiaque, poids, rythme, fonction, et anatomie des artères coronaires. En outre, les modèles HF porcins peuvent imiter les patients post-MI HF en termes de métabolisme CM, propriétés électrophysiologiques, et les changements neuroendocrines dans des conditions ischémiques6. Le protocole présenté ici utilise un tel modèle standardisé de HF de porc, employant une occlusion de ballon coronaire fermé-coffre de l’artère circonflexe gauche (LCX) suivie par le rythme rapide induit par l’implantation de stimulateur cardiaque. L’étude optimise également la voie de l’administration intramyocardique des cellules souches pour le traitement de la post-MI HF. Le but est de produire un modèle animal porcin de l’infarctus chronique du myocarde qui peut être utilisé pour développer des traitements qui sont cliniquement pertinents pour les patients atteints de CAO sévère.
Les modèles animaux standards sont d’une importance capitale pour comprendre la pathophysiologie et les mécanismes des maladies et tester de nouvelles thérapies. Notre protocole établit un modèle porcin de HF induit par le blocage d’artère circonflexe gauche et le rythme rapide. Huit semaines après l’induction de l’IM, les animaux ont développé une déficience significative de LVEF, LVEDD, LVESD, +dP/dt, et ESPVR. Ce protocole teste également la méthode d’administration de la thérapie de cellules so…
The authors have nothing to disclose.
Les auteurs reconnaissent Alfreda et Kung Tak Chung pour leur excellent soutien technique lors des expériences animales.
Amiodarone | Mylan | – | – |
Anaesthetic machines and respirator | Drager | Fabius plus XL | – |
Angiocath | Becton Dickinson | 381147 | – |
Anti-human nuclear antigen | abcam | ab19118 | – |
Axio Plus image capturing system | Zeiss | Axioskop 2 PLUS | Axioskop 2 plus |
AxioVision Rel. 4.5 software | Zeiss | – | – |
Baytril | Bayer | – | enrofloxacin |
Betadine | Mundipharma | – | – |
CardioLab Electrophysiology Recording Systems | GE Healthcare | G220f | – |
Culture media | MesenCult | 05420 | – |
Cyclosporine | Novartis | – | – |
Defibrillator | GE Healthcare | CardioServ | – |
Dorminal | TEVA | – | – |
Echocardiographic system | GE Vingmed | Vivid i | – |
EchoPac software | GE Vingmed | – | – |
Electrophysiological catheter | Cordis Corp | – | – |
Embozene Microsphere | Boston Scientific | 17020-S1 | 700 μm |
Endotracheal tube | Vet Care | VCPET70PCW | Size 7 |
Ethanol | VWR chemicals | 20821.33 | – |
Formalin | Sigma | HT501320 | 10% |
IVC balloon Dilatation Catheter | Boston Scientific | 3917112041 | Mustang |
JR4 guiding catheter | Cordis Corp | 67208200 | 6F |
Lidocaine | Quala | – | – |
Mersilk | Ethicon | W584 | 2-0 |
Metoprolol succinate | Wockhardt | – | – |
Microtome | Leica | RM2125RT | – |
Mobile C arm fluoroscopy equipment | GE Healthcare | OEC 9900 Elite | – |
Pacemaker | St Jude Medical | PM1272 | Assurity MRI pacemaker |
Pacemaker generator | St Jude Medical | Merlln model 3330 | – |
Pressure-volume catheter | CD Leycom | CA-71103-PL | 7F |
Pressure–volume signal processor | CD Leycom | SIGMA-M | – |
Programmable Stimulator | Medtronic Inc | 5328 | – |
PTCA Dilatation balloon Catheter | Boston Scientific | H7493919120250 | MAVERICK over the wire |
Ramipril | TEVA | – | – |
Sheath introducer | Cordis Corp | 504608X | 8F, 9F, 12F |
Steroid | Versus Arthritis | – | – |
Temgesic | Nindivior | – | buprenorphine |
Venous indwelling needle | TERUMO | SR+OX2225C | 22G |
Vicryl | Ethicon | VCP320H | 2-0 |
Xylazine | Alfasan International B.V. | – | – |
Zoletil | Virbac New Zealand Limited | – | tiletamine+zolezepam |