En mikrobølgeovn-assisteret direkte heteroarylation af ketoner ved hjælp af Transition Metal Katalyse
Summary
Heterolle forbindelser er vigtige molekyler, der anvendes i organisk syntese, medicinsk og biologisk kemi. En mikrobølgeassisteret heterolation ved hjælp af palladium katalyse giver en hurtig og effektiv metode til at fastgøre heteroaryle moieties direkte til keton substrater.
Abstract
Heteroarylation introducerer heterolfragmenter til organiske molekyler. På trods af de mange tilgængelige reaktioner rapporteret for arylation via overgang metal katalyse, litteraturen om direkte heterolation er knappe. Tilstedeværelsen af heteroatomer såsom kvælstof, svovl og ilt ofte gøre heteroarylation en udfordrende forskningsområde på grund af katalysator forgiftning, produkt nedbrydning og resten. Denne protokol beskriver en yderst effektiv direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner under mikrobølgebestråling. Nøglefaktorer for vellykket heteroringning omfatter brugen af XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overskydende base for at undertrykke sidereaktioner og den høje temperatur og det høje tryk opnået i et forseglet reaktionsglas under mikrobølgebestråling. De heterolationforbindelser, der fremstilles ved denne metode, var fuldt kendetegnet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H NMR), carbon nuklear magnetisk resonansspektroskopi (13C NMR) og massespektrometri med høj opløsning ( HRMS). Denne metode har flere fordele i forhold til litteraturfortilfælde, herunder bredt substrataområde, hurtig reaktionstid, grønnere procedure og operationel enkelhed ved at fjerne forberedelsen af mellemprodukter såsom silyl enol ether. Mulige anvendelser for denne protokol omfatter, men er ikke begrænset til, mangfoldighedsorienteret syntese til opdagelsen af biologisk aktive små molekyler, dominosyntese til fremstilling af naturlige produkter og ligandudvikling for nye overgangsmetalkatalysatorsystemer.
Introduction
Mikrobølger interagerer med materialer gennem ionisk ledning eller dipolarpolarisering for at give hurtig og homogen opvarmning. Mikrobølgeassisterede organiske reaktioner har vundet stigende popularitet i forskningslaboratorier efter den første rapport om hurtig organisk syntese i 19861. Selv om den nøjagtige karakter af mikrobølgeopvarmning ikke er klar, og eksistensen af en “ikke-termisk” mikrobølgeeffekt er stadig under debat, er der observeret betydelige forbedringer af hastigheden for mikrobølgeassisterede organiske reaktioner og rapporteret2. Træge reaktioner , der normalt tager timer eller dage at afslutte , er blevet rapporteret at være afsluttet inden for få minutter under mikrobølgebestråling3,4,5,6. Vanskelige organiske reaktioner, der kræver høj aktiveringsenergi såsom cykliseringer og opførelse af sterically hindrede steder, blev rapporteret at have succes under mikrobølgebestråling med forbedret reaktionsudbytte og renhed7. Kombineret med andre funktioner såsom opløsningsmiddelfri reaktioner og dominoreaktioner giver mikrobølgeassisteret organisk syntese enestående fordele i udformningen af miljøvenlige reaktioner.
I modsætning til dens arylation tilsvarende, som er blevet bredt undersøgt, heterolation, især på α-C (sp3) af carbonyl forbindelser, er blevet sjældent rapporteret i litteraturen8,9,10. De få litteraturrapporter om α-heteroarylation af carbonylforbindelser havde store begrænsninger såsom en stoichiometric mængde katalysatorer, smal substratomfang og isolering af reaktionsmellemprodukter11,12,13. Der er flere udfordringer for den direkte α-heteroarylation af ketoner, der mangler at blive løst for at gøre det til en generel tilgang. For det første, heteroatomer tendens til at koordinere til overgangen metal katalysator og forårsage katalysator forgiftning14,15. For det andet er α-H i mono(hetero)arylationsproduktet mere surt end i udgangsmaterialet. Den har således en tendens til at reagere yderligere for at gøre de uønskede (bishetero)arylation eller (multihetero)arylationprodukter. For det tredje, carbonyl forbindelser ofte har en lavere pris end heteroaryl forbindelser, så det er praktisk at bruge overskydende carbonyl forbindelser til at drive reaktionen på færdiggørelse. Overskydende carbonylforbindelser vil imidlertid ofte forårsage selvkondens, et hyppigt stødt problem i overgangen metal-katalyseret α-heteroarylation af carbonylforbindelser.
I denne rapport beskriver vi vores seneste undersøgelse af den direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner ved hjælp af en mikrobølgeassisteret reaktionsprotokol. For at løse den første udfordring, katalysator forgiftning drøftet ovenfor, stærkt koordinerende og sterically hindret ligands blev udnyttet til at minimere katalysator forgiftning af heteroatomer. Voluminøse ligander forventedes også at bremse sidereaktionerne såsom (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation16,17, den anden udfordring, der er nævnt ovenfor. For at minimere effekten af den tredje udfordring, dannelsen af keton selvkondenserende side produkter, mere end 2 ækvivalenter base blev anvendt til at konvertere ketoner til deres tilsvarende enolater. Den lange reaktionstid og høje reaktionstemperatur samt de udfordringer, der specifikt er forbundet med den direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner, gør den til en egnet kandidat til mikrobølgeassisteret organisk synteseforskning.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den metode, der er beskrevet heri, blev udviklet for at få adgang til værdifulde syntese byggesten – heterolforbindelser. Sammenlignet med præcedens litteratur rapporter om heterolation, valget af denne nuværende katalytisk system viste flere betydelige fordele. For det første undgår den brugen af beskyttende grupper, isolering af reaktive mellemprodukter, katalysatorernes stoichiometrikrav og de forlængede reaktionstider11,17. For det andet tilbyder SiC…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Anerkendelse er foretaget til donorerne af American Chemical Society Petroleum Research Fund til støtte for denne forskning (PRF # 54968-UR1). Dette arbejde blev også støttet af National Science Foundation (CHE-1760393). Vi anerkender taknemmeligt NKU Center for integration af videnskab og matematik, NKU-STEM International Research Program og Institut for Kemi og Biokemi for finansiel og logistisk støtte. Vi takker også School of Chemical Sciences Mass Spectrometri Laboratory ved University of Illinois i Urbana-Champaign for at opnå HRMS data.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
Riferimenti
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
