Un'eteroarylazione diretta a microonde di chetoni utilizzando la catalisi metallica di transizione

Summary

Composti eterosuli sono molecole importanti utilizzate in sintesi organica, chimica medicinale e biologica. Un'eteroarylazione assistita a microonde con catalisi di palladio fornisce un metodo rapido ed efficiente per attaccare le moietà eteroaryl direttamente ai substrati chetoni.

Abstract

L'eteroarylation introduce frammenti eteroanei a molecole organiche. Nonostante le numerose reazioni disponibili riportate per l'arylazione attraverso la catalisi metallica di transizione, la letteratura sull'eteroarylazione diretta è scarsa. La presenza di eteroatomi come azoto, zolfo e ossigeno spesso rende l'eteroarylation un campo di ricerca impegnativo a causa dell'avvelenamento da catalizzatore, della decomposizione del prodotto e del resto. Questo protocollo descrive in dettaglio un'eteroarylazione diretta di chetoni altamente efficiente sotto irradiazione a microonde. I fattori chiave per il successo dell'eteroroarylazione includono l'uso di XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base in eccesso per sopprimere le reazioni laterali e l'alta temperatura e pressione raggiunta in una fiala sigillata sotto l'irradiazione a microonde. I composti eteroristicalazione preparati con questo metodo erano completamente caratterizzati dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare protonica (¹H NMR), dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare carbonizzata (¹³C NMR) e dalla spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS). Questa metodologia presenta diversi vantaggi rispetto ai precedenti letterari, tra cui un ampio ambito di substrato, tempi di reazione rapidi, procedure più ecologiche e semplicità operativa eliminando la preparazione di intermedi come l'etere silyl enol. Le possibili applicazioni per questo protocollo includono, ma non si limitano a, la sintesi orientata alla diversità per la scoperta di piccole molecole biologicamente attive, la sintesi domino per la preparazione di prodotti naturali e lo sviluppo del ligando per nuovi sistemi catalitici metallici di transizione.

Introduction

Le microonde interagiscono con i materiali attraverso la conduzione ionica o la polarizzazione dipolare per fornire un riscaldamento rapido e omogeneo. Le reazioni organiche assistite da microonde hanno guadagnato una crescente popolarità nei laboratori di ricerca dopo la prima relazione per la rapida sintesi organica nel 1986¹. Anche se l'esatta natura del riscaldamento a microonde non è chiara e l'esistenza di un effetto microonde "non termico" è ancora in discussione, significativi miglioramenti del tasso per le reazioni organiche assistite da microonde sono stati osservati e segnalati². Reazioni lente che normalmente....

Protocol

Attenzione:

• Le fiale di reazione a microonde devono essere azionate sotto 20 bar per il reattore a microonde dotato di un rotore 4 x 24MG5. Se la reazione utilizza solventi molto volatili, genera gas, o se i solventi si decompongono, è necessario calcolare la pressione a determinate temperature di reazione per assicurarsi che la pressione totale nella fiala sia inferiore a 20 bar.
• In questo protocollo vengono utilizzate tecniche standard di sintesi organica per scatola di guanti, cromatografia flash e risonanza magnetica nucleare (NMR).
• Durante l'esperimento deve essere utilizzata un'adeguata attrezzatura di protezione personale (PPE). ....

Results

L'eteroarylazione diretta di chetoni da z-C(sp3) può essere eseguita utilizzando questo efficiente protocollo assistito a microonde. Esempi selezionati di chetoni eteroaryl sintetizzati in questo studio sono mostrati Figura 1. In particolare, composto 1a è stato sintetizzato e isolato come un olio giallo pallido (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). I suoi spettri ^{NMR da 1}H e ¹³C sono illustrati nella Figura 2 per confermare la strutt.......

Discussion

La metodologia qui descritta è stata sviluppata per accedere a preziosi elementi costitutivi della sintesi – composti eteroari. Rispetto alle precedenti relazioni di letteratura sull'eteroarylation, la scelta di questo attuale sistema catalitico ha mostrato diversi vantaggi significativi. In primo luogo, evita l'uso di gruppi di protezione, l'isolamento degli intermedi reattivi, il requisito di stoichiometria dei catalizzatori e i tempi di reazione estesi^11,17. I.......

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cloroformio-d (99,8+% atomo D)	Acros Organics	AC209561000	contiene 0,03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Sistema di cromatografia flash	automatizzato	Teledyne Isco
CombiFlash Catridges a carico solido (5 grammi)	Teledyne Isco	69-3873-235
colonna preimpaccata CombiFlash monouso (4g)	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf silica 40-60 um, reattore a microonde monouso
- Multiwave Pro	Anton Paar		108041 Reattore a microonde
Rotore reattore a microonde 4X24 MG5	Anton Paar	79114	per sintesi organica parallela con 4 pozzetti SiC Piastra 24
fiale di reazione a microonde	Wheaton® 224882		disposibile in vetro, 13-425, 15x46 mm, soluzione di reazione 0,3 - 3,0 mL, pressione di esercizio 20 bar
Guarnizioni per fiale di reazione a microonde, set	Anton Paar	41186	in teflon; monouso
Tappo a vite per fiala di reazione a microonde	Anton Paar	41188	in PEEK; riutilizzabile per sempre
Barra di agitazione per fiala di reazione a microonde	CTechGlass	S00001-0000	Magnetico, PTFE, Lunghezza 9mm. Diametro: 3mm. (Confezione da 5)
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	conservato in un vano portaoggetti in atmosfera di azoto
Spettrometro a risonanza magnetica nucleare	Spettrometro Joel		500 MHz Gel
silice	Teledyne Isco	605394478	40-60 micron, 60 angstrom
Toluene	Sigma-Aldrich	244511	energicamente purgato con argon per 2 ore prima dell'uso
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalizzatore	STREM	46-0327	conservato in un vano portaoggetti in atmosfera di azoto
vari chetoni	Sigma-Aldrich o Fisher o Ark Pharm.		substrati per l'eteroarilazione
vari alogenuri eteroarilici	Sigma-Aldrich o Fisher, o Ark Pharm.		Substrati per l'eteroarilazione