En mikrovågsassisterad direkt heteroarylation av ketoner med hjälp av övergångsmetallkatalys
Summary
Heteroaryl föreningar är viktiga molekyler som används i organisk syntes, läkemedel och biologisk kemi. En mikrovågsassisterad heteroarylation med palladiumkatalys ger en snabb och effektiv metod för att fästa heteroaryl moieties direkt till ketonsubstrat.
Abstract
Heteroarylation introducerar heteroarylfragment till organiska molekyler. Trots de många tillgängliga reaktioner som rapporterats för arylation via övergången metall katalys, är litteraturen om direkt heteroarylation knappa. Förekomsten av heteroatomer som kväve, svavel och syre gör ofta heteroarylation till ett utmanande forskningsområde på grund av katalysatorförgiftning, produktnedbrytning och resten. I detta protokoll beskrivs en mycket effektiv direkt α-C(sp3) heteroarylation av ketoner under mikrovågsbestrålning. Viktiga faktorer för framgångsrik heteroarylation inkluderar användning av XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, överskottsbas för att undertrycka sidoreaktioner och den höga temperatur och det tryck som uppnås i en förseglad reaktionsinjektion under mikrovågsbestrålning. De heteroarylationföreningar som utarbetats av denna metod var helt kännetecknas av protonnukleär magnetisk resonansspektroskopi (1H NMR), kolnukleär magnetisk resonansspektroskopi (13C NMR) och högupplöst masspektrometri (HRMS). Denna metod har flera fördelar jämfört med litteratur prejudikat inklusive breda substrat omfattning, snabb reaktiontid, grönare förfarande och operativ enkelhet genom att eliminera beredningen av intermediärer såsom silyl enol eter. Möjliga tillämpningar för detta protokoll inkluderar, men är inte begränsade till, mångfaldsorienterad syntes för upptäckten av biologiskt aktiva små molekyler, dominosyntes för beredning av naturliga produkter och ligandutveckling för nya övergångsmetallkatalytiska system.
Introduction
Mikrovågor interagerar med material genom jonisk resistiv eller dipolär polarisering för att ge snabb och homogen uppvärmning. Mikrovågsassisterade organiska reaktioner har ökat i popularitet i forskningslaboratorier efter den första rapporten för snabb organisk syntes 19861. Även om den exakta karaktären av mikrovågsuppvärmning är inte klart och förekomsten av en “icke-termisk” mikrovågseffekt är fortfarande under debatt, betydande hastighet förbättringar för mikrovågsugn-assisterad organiska reaktioner har observerats och rapporterats2. Tröga reaktioner som normalt tar timmar eller dagar att avsluta har rapporterats vara avslutade inom några minuter under mikrovågsbestrålning3,4,5,6. Svåra organiska reaktioner som kräver hög aktiveringsenergi såsom cyclizations och konstruktion av sterically hindrade platser rapporterades vara framgångsrika under mikrovågbestrålning med förbättrad reaktionavkastning och renhet7. I kombination med andra funktioner som lösningsmedelsfria reaktioner och dominoreaktioner erbjuder mikrovågsassisterad organisk syntes oöverträffade fördelar i utformningen av miljövänliga reaktioner.
Till skillnad från sin arylation motsvarande, som har studerats i stor utsträckning, heteroarylation, särskilt på α-C (sp3) av karbonyl föreningar, har sällan rapporterats i litteraturen8,9,10. De få litteraturrapporter om α-heteroarylation av karbonylföreningar hade stora begränsningar såsom en stoichiometrisk mängd katalysatorer, smal substrat omfattning, och isolering av reaktion intermediärer11,12,13. Det finns flera utmaningar för direkt α-heteroarylation av ketoner som återstår att lösa för att göra det till en allmän strategi. Först tenderar heteroatomer att samordna till övergången metall katalysator och orsaka katalysatorförgiftning14,15. För det andra är α-H i mono(hetero)arylationsprodukten surare än i utgångsmaterialet. Det tenderar således att reagera ytterligare för att göra oönskade (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation produkter. Tredje, karbonyl föreningar har ofta en lägre kostnad än heteroaryl föreningar, så det är praktiskt att använda överskott kolyl föreningar för att driva reaktionen till färdigställande. Överskott av karbonylföreningar skulle dock ofta orsaka självkondensation, ett ofta stött på problem i övergången metallkatalyserade α-heteroarylation av karbonylföreningar.
I denna rapport beskriver vi vår senaste studie om den direkta α-C(sp3) heteroarylation av ketoner med hjälp av en mikrovågsugn-assisterad reaktion protokoll. För att ta itu med den första utmaningen, katalysatorförgiftning diskuteras ovan, starkt samordnande och sterically hindrade ligands användes för att minimera katalysatorförgiftning av heteroatomer. Skrymmande ligands förväntades också bromsa sidoreaktioner som (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation16,17, den andra utmaningen som nämns ovan. För att minimera effekten av den tredje utmaningen, bildandet av keton självkondensation smedprodukter, mer än 2 motsvarigheter av bas användes för att konvertera ketoner till deras motsvarande enolates. Den långa reaktionstiden och hög reaktionstemperatur, tillsammans med de utmaningar som specifikt förknippas med den direkta α-C(sp3) heteroarylation av ketoner, gör det till en lämplig kandidat för mikrovågsassisterad organisk syntesforskning.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den metod som beskrivs häri utvecklades för att få tillgång till värdefulla syntesbyggstenar – heteroarylföreningar. Jämfört med prejudikat litteratur rapporter om heteroarylation, valet av detta nuvarande katalytiska system visade flera betydande fördelar. För det första undviker det användningen av skyddsgrupper, isolering av reaktiva intermediärer, stoichiometry krav katalysatorer, och den utökade reaktionstider11,17. För det andra erbjuder Si…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Erkännande görs till givarna av American Chemical Society Petroleum Research Fund för stöd till denna forskning (PRF # 54968-UR1). Detta arbete stöddes också av National Science Foundation (CHE-1760393). Vi erkänner tacksamt NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, NKU-STEM International Research Program och Institutionen för kemi och biokemi för ekonomiskt och logistiskt stöd. Vi tackar också School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory vid University of Illinois i Urbana-Champaign för att få HRMS data.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
Riferimenti
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
