מיכל בן 18 F-תיוג של מכשירי רדיו-מ, פונקציונל (SiFA) עבור פליטת פוזיטרונים טומוגרפיה
Summary
הסינתזה של פלואור-18 (18F) radiopharmaceuticals שכותרתו עבור טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון דורשת בדרך כלל חודשים של ניסיון. כאשר משולבים לתוך מכשיר רדיוקל, מוטיב הסיליקון-פלואוריד (SiFA) המוטיב מאפשר רק 18F-התיוג הפרוטוקול כי הוא עצמאי של ציוד יקר הכנה, תוך הפחתת כמות מקודמת הדרוש וניצול תנאי תגובה מתון.
Abstract
מוטיב מבניים של הפרה-טרט-מבנה מבנית הידוע בשם הסיליקון-פלואור (sifa) הוא תג שימושי בערכת הכלים של הרדיוכימאי לשילוב רדיואקטיבי [18F] פלואוריד לתוך מתגים לשימוש בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים. בהשוואה לאסטרטגיות רדיוולאבילינג קונבנציונאלי, החלפת איזונושא של פלואור-19 מ SiFA עם [18F] פלואוריד מבוצע בטמפרטורת החדר ודורש משתתפים תגובה מינימלית. היווצרות של המוצרים הוא אפוא זניח, וטיהור הוא מאוד פשוט. עם זאת, בעוד המולקולה קודמן המשמש תיוג המוצר הסופי רדיויניום הם isotopically דיסקרטית, הם זהים כימית והם בלתי נפרד במהלך הליכי טיהור. תג SiFA הוא גם פגיע השפלה תחת התנאים הבסיסיים הנובעים עיבוד וייבוש של [18F] פלואוריד. שיטת “4 ירידה”, שבה רק 4 טיפות הראשון של השפלה [18F] פלואוריד משמשים החילוץ בשלב מוצק, מפחית את כמות הבסיס בתגובה, מקלה על כמויות שן טוחנת נמוך של הקודמן, ומפחית את ההשפלה.
Introduction
פלואור-18 (109-דקה מחצית חיים, 97% פליטת פוזיטרון) הוא בין רדיונוקלידות החשובים ביותר עבור טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET), שיטת דימות לא פולשנית ההדמיה וככמת את התפלגות הביו-הפצה של מלחיים מחלות שונות1. פפטידים וחלבונים קשה במיוחד כדי לתייג עם [18F] פלואוריד כי הם דורשים אבני בניין נוצר על ידי syntheses רב השלבים2. כדי להקטין את המורכבות של 18F-רדיווללינג, לאיקטור סיליקון-פלואוריד (sifa) הוצג לאחרונה ככלים אמינים3. הקבוצה SiFA מורכב אטום סיליקון מרכזי המחובר שני קבוצות שליבוטיל בובוהן, פניקסיל moiety, ו אטום פלואור שאינו רדיואקטיבי. קבוצות שליבוטיל מהקנות יציבות הידרוליטית לקשר הסיליקון-פלואוריד, שהיא תכונה קריטית ליישומים vivo של SiFA מצוערים כסוכני הדמיה.
כאשר מחוברים למולקולה קטנה או ביואואכאלי, אבני הבניין SiFA לאגד רדיואקטיבי [18F] פלואוריד האניונים על ידי החלפת פלואור-19 עבור פלואור-18 בריכוזים nanomolar ללא יצירת כמויות משמעותיות של מוצרים צדדיים רדיואקטיביים4. יתר על כן, תפוקת רדיוכימיה גבוהה מושגת במהירות על ידי תיוג sifa moiety ב קשר קואורדינטיבי aprotic ממיסים בטמפרטורות נמוכות. זה בניגוד מיוחד תגובות החליפין הקלאסי איזונושא, אשר מייצרים רדיומשדרים של פעילות ספציפית נמוכה5. במקרים אלה, כמויות גדולות של הקודמן (בטווח של מיליגרם) יש להשתמש כדי לקבל התאגדות סבירה של [18F] פלואוריד. Isotopic החליפין תגובות באמצעות sifas הם הרבה יותר יעיל, כפי שאושר על ידי מחקרים קינטית וצפיפות חישובים פונקציונליות תפקודית6,7. התווית SiFAs מטוהרים בקלות על ידי מיצוי השלב מוצק מאז הן תרכובות Sifas מתויג ובלתי מתויג זהים כימית. דבר זה שונה מהמשדרים המסורתיים של הרדיו, כאשר המולקולה הקודמן והמוצר המסומן בתווית הם שני מינים כימיים שונים, ויש להפריד אותם לאחר רדיויניום באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים. באמצעות sifa בניין אבני, קטן מולקולות, חלבונים, פפטידים ניתן לתייג בהצלחה עם [18F] פלואוריד על ידי אחד ושניים-צעד פרוטוקולים תיוג נטול הליכי טיהור מסובכים (איור 1)4,8,9. יתר על כן, כמה תרכובות SiFA התווית הם אמינים סוכני הדמיה vivo עבור זרימת הדם וגידולים10. הפשטות של כימיה SiFA מאפשרת אפילו חוקרים לא מאומנת להשתמש [18F] פלואוריד עבור סינתזה ופיתוח הרדיו.
Protocol
Representative Results
Discussion
SiFA תיוג כימיה מייצג אחד הראשונים 18F-תיוג שיטות העסקת תגובת החליפין איזונושא יעיל במיוחד שניתן לבצע בטמפרטורת החדר. תגובת רדיוכימית טיפוסית מסתמכת על היווצרות של קשר פחמן פלואור באמצעות התגובה של [18F] פלואוריד עם פונקציונליות של פלואוריד, דרך חיסול או מסלול החלפה. תנאי התגובה הל…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
. למחברים אין תודות
Materials
| [18F]F–/H2[18O]O | (Cyclotron produced) | – | – |
| [2.2.2]Cryptand | Aldrich | 291110 | Kryptofix 2.2.2 |
| Acetonitrile anhydrous | Aldrich | 271004 | – |
| Deionized water | Baxter | JF7623 | – |
| Ethanol, anhydrous | Commercial Alcohols | – | |
| Potassium carbonate | Aldrich | 209619 | – |
| QMA cartridge | Waters | 186004540 | QMA SepPak Light (46 mg) cartridge |
| Equipment | |||
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | C-18 SepPak Light cartridge |
| C18 column | Phenomenex | 00G-4041-N0 | HPLC Luna C18 250 x 10 mm, 5 µm |
| HPLC | Agilent Technologies | – | HPLC 1200 series |
| micro-PET Scanner | Siemens | – | micro-PET R4 Scanner |
| Radio-TLC plate reader | Raytest | – | Radio-TLC Mini Gita |
| Sterile filter 0.22µm | Millipore | SLGP033RS | – |
Riferimenti
- Wahl, R. L., Buchanan, J. W. . Principles and practice of positron emission tomography. , (2002).
- Wängler, C., Schirrmacher, R., Bartenstein, P., Wängler, C. Click-chemistry reactions in radiopharmaceutical chemistry: Fast & easy introduction of radiolabels into biomolecules for in vivo imaging. Current Medical Chemistry. 17, 1092-1116 (2010).
- Schirrmacher, R., et al. 18F-labeling of peptides by means of an organosilicon-based fluoride acceptor. Angewandte Chemie International Edition. 45, 6047-6050 (2006).
- Kostikov, A. P., et al. Oxalic acid supported Si-18F-radiofluorination: One-step radiosynthesis of N-succinimidyl 3-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzoate ([18F]SiFB) for protein labeling. Bioconjugate Chemistry. 23 (1), 106-114 (2012).
- Cacace, F., Speranza, M., Wolf, A. P., Macgregor, R. R. Nucleophilic aromatic substitution; kinetics of fluorine-18 substitution reactions in polyfluorobenzenes. Isotopic exchange between 18F- and polyfluorobenzenes in dimethylsulfoxide. A kinetic study. Journal of Fluorine Chemistry. 21, 145-158 (1982).
- Schirrmacher, E., et al. Synthesis of p-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzaldehyde ([18F]SiFA-A) with high specific activity by isotopic exchange: A convenient labeling synthon for the 18F-labeling of N-amino-oxy derivatized peptides. Bioconjugate Chemistry. 18, 2085-2089 (2007).
- Kostikov, A., et al. N-(4-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzyl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethylammonium bromide ([18F]SiFAN+Br-): A novel lead compound for the development of hydrophilic SiFA-based prosthetic groups for 18F-labeling. Journal of Fluorine Chemistry. 132, 27-34 (2011).
- Wängler, B., et al. Kit-like 18F-labeling of proteins: Synthesis of 4-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzenethiol (Si[18F]FA-SH) labeled rat serum albumin for blood pool imaging with PET. Bioconjugate Chemistry. 20, 317-321 (2009).
- Iovkova, L., et al. para-Functionalized aryl-di-tert-butylfluorosilanes as potential labeling synthons for 18F radiopharmaceuticals. Chimica. 15, 2140-2147 (2009).
- Wängler, C., et al. One-step 18F-labeling of carbohydrate-conjugated octreotate-derivatives containing a silicon-fluoride-acceptor (SiFA): In vitro and in vivo evaluation as tumor imaging agents for positron emission tomography (PET). Bioconjugate Chemistry. 21, 2289-2296 (2010).
- Ilhan, H., et al. First-in-human 18F-SiFAlin-TATE PET/CT for NET imaging and theranostics. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 46, 2400-2401 (2019).
