Descrito é um protocolo para estabelecer um modelo de cardiomiopatia dilatada induzida por Doxorubicina (DCM) em camundongos através de injeção intraperitoneal de doxorubicina a longo prazo.
A cardiomiopatia dilatada (DCM) refere-se a um espectro de distúrbios heterogêneos do miocárdio caracterizado por dilatação ventricular e desempenho cardíaco deprimido na ausência de hipertensão arterial, valvular, congênita ou doenças cardíacas isquêmicas, e que podem estar relacionadas a infecções, anormalidades autoimunes ou metabólicas ou herança familiar. Pode evoluir para insuficiência cardíaca congestiva com um prognóstico ruim. A doxorubicina (Dox) é amplamente empregada como uma droga quimioterápica, mas seu uso é limitado porque causa alterações semelhantes ao DCM do miocárdio. Sua toxicidade miocárdio é atribuída ao estresse oxidativo, inflamação crônica e apoptose cardiomiocócica. Um modelo de DCM explorando esses sintomas de DCM induzidos pelo Dox não foi estabelecido.
Uma das causas mais comuns de insuficiência cardíaca, o DCM é caracterizado pela dilatação ventricular e diminuição da função cardíaca e é a razão mais comum para transplante de coração em todo o mundo1. Para investigar melhor sua patogênese e encontrar tratamentos eficazes, o acesso a modelos animais maduros é especialmente importante. O objetivo dos experimentos descritos é estabelecer um modelo de rato estável de DCM que se assemelha ao DCM humano.
Devido à complexa patogênese do DCM, existem muitos métodos diferentes para fazer modelos animais correspondentes. Os modelos espontâneos de DCM2 são relativamente estáveis, mas são caros e não são facilmente disponíveis. Os modelos animais geneticamente modificados3 não são bem estabelecidos e requerem mais uso experimental. Modelos animais DCM induzidos por infecção viral4 ou defeitos autoimunes5 são fáceis de obter, mas não são totalmente representativos do DCM. Os modelos associados à toxicidade do miocárdio incluem modelos dcm induzidos pelo álcool e modelos animais DCM induzidos pelo Dox.
O modelo de cardiomiopatia induzido pelo Dox é obtido por injeção intraperitoneal de Dox6. O modelo explora o efeito colateral crônico mais grave do Dox: Após a exposição ao Dox, os pacientes desenvolvem sintomas de DCM de início tardio com uniformidade clínica7. O estresse oxidativo induzido pelo dox8 e o dano mitocondrial9, que levam à apoptose cardiomiocese, são sintomas na patogênese do DCM. Existem modelos de tratamento dox agudos e crônicos: uma única dose alta de Dox (15 mg/kg) induz um modelo de curto prazo para cardiomiopatia10, enquanto as injeções repetitivas de dox de baixa dose (seis semanais, 3 mg/kg) induzem um modelo de longo prazo para cardiomiopatia11. Com base no estudo apresentado, camundongos do tipo selvagem injetaram uma vez por semana durante um mês em uma dose de 5 mg/kg de morfologia e histologia do coração consistentes com as características do DCM ao final do tratamento, fornecendo uma maneira ideal de estabelecer um modelo de DCM.
Dox é um medicamento de quimioterapia antitumor periódico inespecífico comumente utilizado na clínica12. Seu principal efeito colateral é a cardiotoxicidade, caracterizada por cardiomiopatia e subsequente insuficiência cardíaca13. O mecanismo subjacente inclui danos da peroxidação lipídica miocárdica, inibição do reticulum sarcoplasmático miocárdio Ca2+-ATIVIDADE ATPase, e ativação do sistema local de renin-angiotensina miocárdica, resultando em…
The authors have nothing to disclose.
Este trabalho foi apoiado pela Key Project Medical Science and Technology Development Foundation, Nanjing Department of Health (No.YKK16098).
4% paraformaldehyde | servicebio | CAS30525-89-4 | |
C57BL/6 mice | Model Animal Research Center of Nanjing University | ||
Doxorubicin hydrochloride | Pfizer | CAS25316-40-9 | |
echocardiography | Visualsonics | ||
Hematoxylin and Eosin staining kit | Solarbio | G1120 | |
Masson staining kit | Solarbio | G1343 | |
phosphate buffer solution | Sigma | P5368 | |
potassium chloride | Sigma | CAS7447-40-7 | |
sterilized syringe | Millipore | SLGP033RB |