Un nouveau paradigme pavlovien de conditionnement de la peur pour étudier le gel et le comportement de vol
Summary
Les réactions comportementales défensives dépendent de l’intensité de la menace, de la proximité et du contexte d’exposition. Sur la base de ces facteurs, nous avons développé un paradigme de conditionnement classique qui suscite des transitions claires entre le gel conditionné et le comportement de vol chez les sujets individuels. Ce modèle est crucial pour comprendre les pathologies impliquées dans l’anxiété, la panique et les troubles de stress post-traumatique.
Abstract
Les comportements liés à la peur et à l’anxiété contribuent de façon significative à la survie d’un organisme. Cependant, les réponses défensives exagérées à la menace perçue sont caractéristiques de divers troubles anxieux, qui sont la forme la plus répandue de maladie mentale aux États-Unis. La découverte des mécanismes neurobiologiques responsables des comportements défensifs facilitera le développement de nouvelles interventions thérapeutiques. Le conditionnement pavlovien de la peur est un paradigme de laboratoire largement utilisé pour étudier l’apprentissage et la mémoire liés à la peur. Une limitation majeure des paradigmes traditionnels de conditionnement de la peur pavlovienne est que le gel est le seul comportement défensif surveillé. Nous avons récemment développé un paradigme modifié de conditionnement de la peur pavlovienne qui nous permet d’étudier à la fois le gel conditionné et le comportement de vol (également connu sous le nom d’évasion) chez les sujets individuels. Ce modèle utilise des contreforts de plus grande intensité et un plus grand nombre d’appariements entre le stimulus conditionné et le stimulus non conditionné. En outre, ce paradigme de vol conditionné utilise la présentation en série de tonalité pure et de stimuli auditifs de bruit blanc comme stimulus conditionné. Après conditionnement dans ce paradigme, les souris présentent un comportement glacial en réponse au stimulus de tonalité, et les réponses de vol pendant le bruit blanc. Ce modèle de conditionnement peut être appliqué à l’étude des transitions rapides et flexibles entre les réponses comportementales nécessaires à la survie.
Introduction
La peur est une réponse adaptative conservée de façon évolutionnelle à une menaceimmédiate 1,2. Alors que les organismes possèdent des réponses défensives innées à une menace, les associations savantes sont cruciales pour obtenir des réponses défensives appropriées aux stimuli prédictifs du danger3. La dysrégulation dans les circuits cérébraux contrôlant les réponses défensives est susceptible de contribuer aux réactions inadaptées associées à de multiples troubles anxieux débilitants, tels que le syndrome de stress post-traumatique(SSPT),le trouble panique 4 et les phobiesspécifiques 5,6. Le taux de prévalence aux États-Unis pour les troubles anxieux est de 19,1 % chez les adultes et de 31,9 % chez les adolescentsde 7à8 ans. Le fardeau de ces maladies est extrêmement élevé sur la routine quotidienne des individus et a des répercussions négatives sur leur qualité de vie.
Au cours des dernières décennies, le conditionnement de la peur pavlovienne a servi de système modèle puissant pour obtenir un aperçu énorme des mécanismes neuronaux sous-jacents à l’apprentissage et à lamémoire liés à la peur 9,10,11. Le conditionnement pavlovien de crainte implique l’appariement d’un stimulus conditionné (CS, tel qu’un stimulus auditif) avec un stimulus aversif non conditionné (ETATS-UNIS ; par exemple, un choc électrique de pied)12. Parce que le gel est le comportement dominant évoqué et mesuré dans les paradigmes de conditionnement pavloviens standard, les mécanismes de contrôle neuronal des formes actives de comportement défensif tels que les réponses d’évasion/vol restent largement inexplorés. Des études antérieures montrent que différentes formes de comportement défensif, comme le vol, sont évoquées en fonction de l’intensité de la menace, de la proximité et ducontexte 13,14. L’étude de la façon dont le cerveau contrôle différents types de comportement défensif peut contribuer de manière significative à la compréhension des processus neuronaux qui sont dysregulated dans les troubles de la peur et de l’anxiété.
Pour répondre à ce besoin critique, nous avons développé un paradigme de conditionnement pavlovien modifié qui suscite des sauts de vol et d’évasion, en plus degeler 15. Dans ce paradigme, les souris sont conditionnées par un stimulus composé en série (SCS) composé d’un ton pur suivi d’un bruit blanc. Après deux jours d’appariement du SCS avec un fort choc électrique, les souris présentent un gel en réponse au composant de tonalité et au vol pendant le bruit blanc. Les commutateurs comportementaux entre le gel conditionné et le comportement de vol sont rapides et cohérents. Fait intéressant, les souris présentent un comportement de vol seulement lorsque le bruit blanc CS est présenté dans le même contexte qu’un choc de pied précédemment livré (le contexte de conditionnement) mais pas dans un contexte neutre. Au lieu de cela, les réponses de congélation dominent dans ce contexte neutre, avec des niveaux significativement plus élevés de gel en réponse au bruit blanc par rapport au ton. Cela est conforme au rôle du contexte dans la modulation de l’intensité de la réponse défensive et au rôle réglementaire de l’information contextuelle dans l’apprentissage et la mémoire liés à la peur que l’on retrouve dans les paradigmes traditionnels de conditionnementdes menaces 16,17. Ce modèle permet des comparaisons directes, à l’intérieur du sujet, de multiples comportements défensifs d’une manière spécifique au contexte.
Protocol
Representative Results
Discussion
Les paramètres sonores et de choc décrits sont des éléments importants de ce protocole. Il est donc essentiel de tester l’amplitude de choc et le niveau de pression sonore avant de commencer les expériences. Les études sur le conditionnement de la peur utilisent généralement des niveaux de pression sonore de 70 à 80 dB et une intensité de choc de 0,1 à 1 mA18; ainsi, les paramètres décrits sont dans les limites des paradigmes traditionnels de conditionnement de la peur. Dans une exp…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Ce travail a été soutenu par le Louisiana Board of Regents par l’intermédiaire du Board of Regents support fund (LEQSF(2018-21)-RD-A-17) et du National Institute of Mental Health des National Institutes of Health sous le numéro de prix R01MH122561. Le contenu est uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles des Instituts nationaux de la santé.
Materials
| Neutral context | Plexiglass cylinder 30 X 30 cm | ||
| Fear conditioning box | Med Associates, Inc. | VFC-008 | 25 X 30 X 35 cm dimentions |
| Audio generator | Med Associates, Inc. | ANL-926 | |
| Shocker | Med Associates Inc. | ENV-414S | Stainless steel grid |
| Speaker | Med Associates, Inc. | ENV-224AM | Suitable for pure tone and white noise |
| C57/BL6J mice | Jackson laboratory, USA | 664 | Aged 3-5 month |
| Cineplex software (Editor/ studio) | Plexon | CinePlex Studio v3.8.0 | For video tracking and behavioral scoring analysis |
| MedPC software V | Med Associates, Inc. | SOF-736 | |
| Neuroexplorer | Plexon | Used to extract the freezing data scored in PlexonEditor | |
| GraphPad Prism 8 | GraphPad Software, Inc. | Version 8 | Statistical analysis software |
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