Le stress chronique change le comportement de choix lié à l’effort dans une tâche de barrière de Y-Maze chez les souris
Summary
La tâche de barrière Y-maze est un test de comportement qui examine la motivation à dépenser des efforts pour la récompense. Ici, nous discutons de tester plusieurs facteurs de stress chroniques bien validés, y compris la corticostérone chronique et le stress de défaite sociale avec ce comportement, ainsi que le nouveau stress chronique non discriminatoire défaite sociale (CNSDS), qui est efficace chez les femmes.
Abstract
Les troubles de l’humeur, y compris les troubles dépressifs majeurs, peuvent être précipités par le stress chronique. La tâche de barrière Y-maze est un test de choix lié à l’effort qui mesure la motivation pour dépenser des efforts et obtenir une récompense. Chez les souris, l’exposition au stress chronique a un impact significatif sur la motivation de travailler pour une récompense de valeur plus élevée lorsqu’une récompense de moindre valeur est librement disponible par rapport aux souris non stressées. Ici, nous décrivons le paradigme chronique d’administration de corticostérone, qui produit un changement dans la réponse effort dans la tâche de barrière de Y-maze. Dans la tâche Y-maze, un bras contient 4 granulés alimentaires, tandis que l’autre bras ne contient que 2 granulés. Après que les souris apprennent à sélectionner le bras de récompense élevé, des barrières avec la taille croissante progressive sont alors introduites dans le bras de récompense élevé au cours de plusieurs sessions d’essai. Malheureusement, la plupart des paradigmes de stress chronique (y compris la corticostérone et la défaite sociale) ont été développés chez les souris mâles et sont moins efficaces chez les souris femelles. Par conséquent, nous discutons également du stress chronique non discriminatoire de défaite sociale (CNSDS), un paradigme de stress que nous avons développé qui est efficace chez les souris mâles et femelles. Les résultats répétés avec de multiples facteurs de stress chroniques distincts chez les souris mâles et femelles combinés à une utilisation accrue de tâches de comportement pertinentes par la traduction aideront à faire progresser la compréhension de la façon dont le stress chronique peut précipiter les troubles de l’humeur.
Introduction
Les troubles de l’humeur tels que la dépression et l’anxiété sont très répandus dans la société d’aujourd’hui. Des décennies de travail n’ont cessé de rechercher des traitements améliorés et des modèles de rongeurs pertinents pour étudier ces troubles complexes1. Le stress chronique est un facteur contributif pour les troubles de l’humeur comme la dépression2. Par conséquent, des paradigmes de stress chronique tels que le stress chronique de défaite sociale (SDS) et l’administration chronique de corticostérone (CORT) ont été développés chez les souris mâles et sont maintenant largement utilisés pour évaluer les effets neurobiologiques et comportementaux de l’exposition chronique au stress. Les tests comportementaux les plus largement utilisés pour évaluer les effets du stress chronique comprennent les tâches associées au comportement d’évitement, tels que le labyrinthe élevé plus, champ ouvert, et la nouveauté supprimé l’alimentation, ou avec l’efficacité antidépresseur, tels que le test de natation forcée. Cependant, ces comportements chez les rongeurs manquent sans doute de visage et, plus important encore, de validité prédictive et de pertinence translationnelle pour les troubles humains tels que la dépression.
Un paradigme populaire de stress chronique, le stress léger chronique imprévisible (CUMS), a été largement validé en utilisant des comportements tels que la préférence de saccharose3. CUMS réduit la préférence pour une solution de saccharose de 1% par rapport à l’eau et est historiquement interprété comme un comportement lié à l’anhédonie4,5. Cependant, cette réduction de la préférence de saccharose n’est pas observée chez les humains présentant le désordre dépressif majeur6,7. En outre, la préférence de saccharose ne permet pas l’étude de la motivation de récompense effortful.
Récemment, certaines recherches se sont tournées vers d’autres comportements associés à la motivation et à la récompense8,9. Ces tâches ont une valeur translationnelle prometteuse parce que des évaluations de comportement relativement similaires peuvent être effectuées chez les humains et les rongeurs. Ici, nous décrivons les paradigmes CORT et SDS et leurs effets dans une tâche comportementale de barrière de Y-maze qui mesure la motivation pour exercer l’effort pour la récompense. Nous discutons ensuite d’un nouveau paradigme de stress chronique que nous avons développé, chronique non discriminatoire stress de défaite sociale (CNSDS), qui est efficace chez les souris mâles et femelles.
L’administration chronique de corticostérone (CORT) est un paradigme conçu pour imiter le stress chronique sans expositions réelles au stress. L’activation de l’axe hypothalamus-pituitaire-surrénale par le stress entraîne la libération endogène du cortisol stéroïde surrénale chez l’homme10,11,12 et la corticostérone chez les souris13,14. La livraison de corticostérone par l’eau potable des souris mâles adultes pendant au moins 4 semaines entraîne des réponses comportementales inadaptées dans des tâches d’évitement telles que le champ ouvert, le labyrinthe élevé plus, et la nouveauté supprimée alimentation10,11,12,13,14,15,16. Fait intéressant, CORT affecte également le traitement des récompenses dans les tâches instrumentales16,17,18,19. Le paradigme CORT décrit ici produit une concentration sérique constante de moins de 100 ng/mL CORT, qui est plus de cinq fois moins que celle produite par un facteur de stress aigu comme la natation forcée15. Par conséquent, l’administration chronique de CORT est peu susceptible de causer l’hypercortisolemia. Alors que la CORT chronique n’est efficace que chez les souris mâles20, nous avons récemment démontré qu’il produit un changement robuste dans la réponse effortful dans la tâche de barrière Y-maze21. À notre connaissance, ce fut l’une des premières études à examiner les effets du stress chronique sur un comportement de choix lié à l’effort chez les souris mâles21. Une étude précédente a d’abord démontré l’impact du stress de contrainte aigu sur la prise de décision basée sur l’effort chez les rats22. Dans les comportements de choix liés à l’effort, un animal choisit soit d’exercer des efforts pour une récompense de grande valeur ou d’accepter une récompense de moindre valeur qui est plus librement disponible. Chez l’homme, l’effort-dépense pour la tâche de récompenses (EEfRT), est un jeu d’ordinateur développé pour être analogue aux tâches de choix liées à l’effort chez les souris23. La dépression entraîne des réponses inadaptées dans l’EEfRT (diminution de la probabilité de choisir des tâches difficiles pour des récompenses de grande valeur). Par conséquent, les tâches de choix liées à l’effort chez les rongeurs sont particulièrement intéressantes en raison de leur pertinence translationnelle.
Le stress de défaite sociale chronique (SDS) est l’un des modèles de stress préclinique les plus largement utilisés chez les souris mâles. Il s’agit d’un protocole de 10 jours où les grands mâles agressifs de l’éleveur à la retraite CD-1 attaquent des souris expérimentales, généralement C57BL/6J, en 5 min par jour24. Ceci produit un phénotype comportemental inadapté robuste dans un sous-ensemble de souris expérimentales. Un test d’interaction sociale est utilisé pour stratifier les souris en populations résilientes ou sensibles au stress de défaite, et plusieurs études ont utilisé cette caractéristique unique de SDS pour sonder les mécanismes de circuit moléculaire et neuronal sous-jacents à la dépendance et à la susceptibilité au stress. Ici, nous décrivons les détails du paradigme CORT et sa mise en œuvre pour la tâche comportementale barrière Y-maze. Nous discutons également des effets de SDS dans la tâche de barrière de Y-maze. La tâche de barrière Y-maze est basée sur la tâche de barrière de labyrinthe de T, qui est employée principalement dans les rats pour mesurer la motivation pour dépenser l’effort pour des récompenses élevées ou basses présentes dans les deux bras du labyrinthe8,9,25. Cette tâche a également été mise en œuvre pour étudier la réponse effortful chez les souris administrées caféine ou antagonistes de la dopamine chez les souris26. Les rongeurs peuvent soit dépenser plus d’efforts en escaladant des barrières de plus en plus grande hauteur dans un bras du labyrinthe pour une valeur de récompense plus élevée, généralement 4 pellets de récompense, ou dépenser beaucoup moins d’effort dans l’autre bras du labyrinthe pour recevoir seulement 2 pellets de récompense9. Les paradigmes de défaite sociale de 10 jours produisent un phénotype inadapté robuste chez les souris sensibles qui dure environ 30 jours, ainsi nous avons modifié la tâche de barrière de Y-maze pour former plus rapidement et tester des animaux afin de compléter toutes les expériences dans ce délai de 30 jours24. Par conséquent, ici nous détaillons également un protocole de tâche comportementale de barrière de Y-maze contenant des sessions de formation condensées et des sessions d’essai de barrière simple pour mesurer la motivation pour dépenser l’effort pour la récompense dans les souris chroniques exposées au stress.
Malheureusement, la corticostérone chronique et le stress chronique de défaite sociale ont été développés chez les souris mâles et sont moins efficaces chez les souris femelles. C’est très problématique car les femmes sont plus susceptibles que les hommes d’être diagnostiqués avec des troubles de l’humeur tels que la dépression1. Les adaptations intelligentes à SDS ont permis l’utilisation chez les souris femelles mais exigent des chirurgies difficiles ou la collecte d’urine fastidieuse26,27. Nous avons récemment décrit une simple modification du paradigme de la SDD, appelée stress chronique non discriminatoire de défaite sociale (CNSDS). Le CNSDS permet une stratification sensible et résiliente des souris mâles et femelles expérimentales28. Les souris sensibles femelles et mâles exposées au CNSDS montrent une évitement accru des bras ouverts dans le labyrinthe surélevé et du centre dans le champ ouvert et affichent une latence accrue à manger dans l’alimentation de nouveauté supprimée. Le CNSDS est également plus efficace que d’autres modifications apportées à la SDD, car les deux sexes sont combinés lors des séances de défaite. Il en résulte un rendement accru de souris expérimentales sans augmentation associée du temps et des efforts nécessaires pour compléter le protocole. Par conséquent, nous concluons ce manuscrit par une présentation approfondie de ce paradigme de stress chronique récemment développé.
Protocol
Representative Results
Discussion
Bien que le paradigme chronique cort fournit une dose constante de CORT dans l’eau potable, de l’expérience il peut y avoir une certaine variabilité dans la quantité consommée par les souris. En outre, la consommation ne peut être évaluée que pour la cage totale, et une moyenne prise en fonction du nombre de souris dans la cage. En outre, le déversement peut se produire lors de la pesée des bouteilles, le transfert des souris pour des tests de comportement, ou lors du changement à une cage fraîche. Cependa…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs tiennent à remercier Thomas Grace pour la construction de Y-mazes, barrières, et cages de défaite sociale. Les auteurs tiennent à remercier Jay Lee, Karina Stech et Prachi Srivastava pour leur aide dans la collecte de données. Ces travaux ont été financés par NIMH Grant R01 MH112861 (BAS).
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
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