מתח כרוני משנה התנהגות בחירה הקשורה למאמץ במשימת מחסום Y-מבוך בעכברים
Summary
משימת מחסום Y-maze היא מבחן התנהגות הבוחן את המוטיבציה לבזבז מאמץ עבור תגמול. כאן, אנו דנים בבדיקת לחצים כרוניים מרובים מאומתים היטב כולל קורטיקוסטרון כרוני ומתח תבוסה חברתית עם התנהגות זו, כמו גם את הרומן כרוני לא מפלה לחץ תבוסה חברתית (CNSDS), אשר יעיל בנקבות.
Abstract
הפרעות במצב הרוח, כולל הפרעת דיכאון גדולה, יכול להיות מואצת על ידי מתח כרוני. משימת מחסום Y-maze היא מבחן בחירה הקשור למאמץ המודד מוטיבציה לבזבז מאמץ ולקבל תגמול. בעכברים, חשיפה ללחץ כרוני משפיעה באופן משמעותי על המוטיבציה לעבוד עבור תגמול ערך גבוה יותר כאשר תגמול ערך נמוך יותר זמין באופן חופשי בהשוואה לעכברים ללא לחץ. כאן אנו מתארים את הפרדיגמה הכרונית של ממשל קורטיקוסטרון, המייצרת שינוי בתגובה מאמץ במשימת מחסום Y-maze. במשימת המבוך Y, זרוע אחת מכילה 4 כדורי מזון, בעוד הזרוע השנייה מכילה רק 2 כדוריות. לאחר עכברים ללמוד לבחור את זרוע תגמול גבוה, מחסומים עם גובה גדל בהדרגה לאחר מכן נכנסים לזרוע תגמול גבוה על הפעלות מבחן מרובות. למרבה הצער, רוב פרדיגמיות מתח כרוניות (כולל קורטיקוסטרון ותבוסה חברתית) פותחו בעכברים זכרים והם פחות יעילים בעכברים נשיים. לכן, אנו דנים גם בלחץ תבוסת חברתית כרונית (CNSDS), פרדיגמת מתח שפיתחנו היעילה בעכברים זכרים ונשים. תוצאות חוזרות עם לחצים כרוניים מרובים בעכברים זכר ונקבה בשילוב עם שימוש מוגבר במשימות התנהגות רלוונטיות לתרגום יסייעו לקדם את ההבנה כיצד מתח כרוני יכול לזרז הפרעות במצב הרוח.
Introduction
הפרעות במצב רוח כגון דיכאון וחרדה נפוצות מאוד בחברה של היום. עשרות שנים של עבודה חיפשו ללא הרף טיפולים משופרים ומודלים מכרסמים רלוונטיים כדי ללמוד הפרעות מורכבות אלה1. מתח כרוני הוא גורם תורם להפרעות במצב הרוח כמו דיכאון2. לכן, פרדיגמים מתח כרוני כגון מתח תבוסה חברתית כרונית (SDS) וממשל קורטיקוסטרון כרוני (CORT) פותחו בעכברים זכרים, כעת הם בשימוש נרחב כדי להעריך את ההשפעות הנוירוביולוגיות וההתנהגותיות של חשיפה ללחץ כרוני. הבדיקות ההתנהגותיות הנפוצות ביותר להערכת השפעות מתח כרוניות כוללות משימות הקשורות להתנהגות הימנעות, כגון מבוך מוגבה בתוספת, שדה פתוח, והאכלה מודחקת חדשנית, או עם יעילות נוגדת דיכאון, כגון מבחן שחייה כפוי. עם זאת, התנהגויות אלה אצל מכרסמים ללא ספק חסר פנים, וחשוב מכך, תוקף חזוי ירלוונטיות תרגום להפרעות אנושיות כגון דיכאון.
פרדיגמת מתח כרונית פופולרית, מתח מתון כרוני בלתי צפוי (CUMS), אומת בהרחבה באמצעות התנהגויות כגון העדפת סוכרוז3. CUMS מפחית העדפה לפתרון סוכרוז 1% בהשוואה למים ומפורש היסטורית כהתנהגות הקשורה לאהדוניה4,5. עם זאת, הפחתה זו העדפת סוכרוז אינו נצפתה בבני אדם עם הפרעת דיכאון גדולה6,7. בנוסף, העדפת סוכרוז אינה מאפשרת לחקור את המוטיבציה לתגמול מאמץ.
לאחרונה, כמה מחקרים הסיטו את המיקוד להתנהגויות אחרות הקשורות מוטיבציהותגמול 8,9. משימות אלה יש ערך תרגום מבטיח כי הערכות התנהגות דומות יחסית ניתן לבצע הן בבני אדם והן מכרסמים. כאן, אנו מתארים את הפרדיגמה CORT ו-SDS ואת השפעותיהם במשימה התנהגותית מחסום Y-מבוך המודד מוטיבציה להפעיל מאמץ לגמול. לאחר מכן אנו דנים בפרדיגמת מתח כרונית חדשה שפיתחנו, לחץ תבוסת חברתית כרונית לא מפלה (CNSDS), אשר יעיל בעכברים זכר ונקבה.
ניהול קורטיקוסטרון כרוני (CORT) היא פרדיגמה שנועדה לחקות מתח כרוני ללא חשיפות מתח בפועל. הפעלה של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה על ידי תוצאות מתח בשחרור אנדוגני של קורטיזולסטרואידים יותרת הכליה בבני אדם 10,,11,,12 ו קורטיקוסטרוןבעכברים 13,14. משלוח של קורטיקוסטרון דרך מי השתייה של עכברים זכרים בוגרים במשך 4 שבועות לפחות גורם לתגובות התנהגותיות לא ממחלה במשימות הימנעות כגון שדה פתוח, מבוך מוגבה בתוספת מבוך,וחידוש מודחק האכלה 10,11,12,13,14,15,16., מעניין, CORT משפיע גם על עיבוד תגמול במשימות אינסטרומנטליות16,17,18,19. הפרדיגמה CORT המתוארת כאן מייצרת ריכוז סרום עקבי של מתחת 100 ng/mL CORT, שהוא יותר מחמש פעמים פחות מזה המיוצר על ידי לחץ אקוטי כגוןשחייה כפויה 15. לכן, ניהול CORT כרוני לא סביר לגרום היפרקורטיזולמיה. בעוד CORT כרוני יעיל רק בעכבריםזכר 20, הוכחנו לאחרונה כי היא מייצרת שינוי חזק בתגובה מאמץ במשימת מחסום Y-מבוך21. למיטב ידיעתנו, זה היה אחד המחקרים הראשונים לבחון את ההשפעות של מתח כרוני על התנהגות בחירה הקשורה למאמץ בעכבריםזכרים 21. מחקר קודם אחד הוכיח לראשונה את ההשפעה של לחץ ריסון חריף על קבלת החלטות מבוססות מאמץבחולדות 22. בהתנהגויות בחירה הקשורות למאמץ, בעל חיים בוחר או להפעיל מאמץ עבור תגמול בעל ערך גבוה או לקבל תגמול בעל ערך נמוך יותר הזמין באופן חופשי יותר. בבני אדם, ההוצאה על מאמץ עבור משימת תגמולים (EEfRT), הוא משחק מחשב שפותח כדי להיות מקביל למשימות בחירה הקשורות למאמץ בעכברים23. דיכאון תוצאה של תגובות לא מופרך ב EEfRT (הסבירות מופחתת של בחירת משימות קשות עבור תגמולים בעלי ערך גבוה). לכן, משימות בחירה הקשורות למאמץ מכרסמים מעניינות במיוחד בשל הרלוונטיות התרגום שלהם.
מתח תבוסת חברתית כרונית (SDS) הוא אחד המודלים הלחץ הקדם-לילי נחוץ יותר בעכברים זכרים. זהו פרוטוקול של 10 ימים שבו גדול, אגרסיבי מגדל בדימוס CD-1 זכרים לתקוף עכברים ניסיוניים, בדרך כלל C57BL/6J, ב 5 דקות מפגשיםיומיים 24. זה מייצר פנוטיפ התנהגותי לא מפנק חזק בתת קבוצה של עכברים ניסיוניים. בדיקת אינטראקציה חברתית משמשת כדי לשכבות עכברים לאוכלוסיות עמידות או רגישות ללחץ התבוסה, ומספר מחקרים השתמשו במאפיין ייחודי זה של SDS כדי לחקור את מנגנוני המעגל המולקולרי והנוירי הבסיסי הסתמכות מתח ורגישות. כאן אנו מתארים את פרטי פרדיגת CORT ואת יישומה למשימה ההתנהגותית של מחסום Y-maze. אנו דנים גם באפקטים SDS במשימת מחסום Y-maze. משימת מחסום Y-maze מבוססת על משימת מחסום T-מבוך, אשר משמש בעיקר חולדות כדי למדוד מוטיבציה לבזבז מאמץ עבור תגמולים גבוהים או נמוכים נוכח בשתיזרועותהמבוך 8,9,25. משימה זו יושמה גם כדי ללמוד תגובה מאמץ בעכברים מנוהל קפאין או דופמין אנטגוניסטים בעכברים26. מכרסמים יכולים גם לבזבז מאמץ גדול יותר על ידי טיפוס על מחסומים של גובה הולך וגדל בהדרגה בזרוע אחת של המבוך עבור ערך תגמול גבוה יותר, בדרך כלל 4 כדורי פרס, או לבזבז באופן משמעותי פחות מאמץ בזרוע השנייה של המבוך כדי לקבל רק 2 כדוריפרס 9. פרדיגמות תבוסה חברתית של 10 ימים לייצר פנוטיפ חזק ללא תקלות בעכברים רגישים משך כ 30 ימים, אז שינינו את המשימה מחסום Y-מבוך כדי לאמן מהר יותר ולבדוק בעלי חיים על מנת להשלים את כל הניסויים בתוך מסגרת זמן זו 30 יום24. לכן, כאן אנו גם מפרטים פרוטוקול משימה התנהגותית מחסום Y-maze המכיל אימונים מרוכזים ומפגשי מבחן מחסום יחיד כדי למדוד מוטיבציה לבזבז מאמץ לתגמול בעכברים כרוניים חשופי מתח.
למרבה הצער, הן קורטיקוסטרון כרוני ולחץ תבוסת חברתית כרונית פותחו בעכברים זכרים והם פחות יעילים בעכברים נקבה. זה מאוד בעייתי כמו נשים נוטים יותר מאשר גברים להיות מאובחנים עם הפרעות במצב רוח כגון דיכאון1. התאמות חכמות SDS אפשרו שימוש בעכברים נקבה אבל דורשים ניתוחים קשים אואיסוף שתן מייגע 26,27. לאחרונה תיארנו שינוי פשוט בפרדיגמת SDS, הנקראת מתח תבוסת חברתית כרונית (CNSDS). CNSDS מאפשר ריבוד רגיש וגמיש של עכברים זכר ונקבה ניסיוניים28. הן עכברים רגישים נקבה וזכר חשופים CNSDS להראות הימנעות מוגברת של זרועות פתוחות במבוך מוגבה פלוס של המרכז בשדה פתוח ולהציג השהיה מוגברת לאכול בהאכלה מודחקת חידוש. CNSDS הוא גם יעיל יותר מאשר שינויים אחרים SDS, כמו שני המינים משולבים במפגשי תבוסה. התוצאה היא תשואה מוגברת של עכברים ניסיוניים ללא עלייה בזמן ומאמץ הקשורים הנדרשים כדי להשלים את הפרוטוקול. לכן, אנו מסכמים את כתב היד הזה עם מצגת מעמיקה של פרדיגמת מתח כרונית שפותחה לאחרונה.
Protocol
Representative Results
Discussion
בעוד פרדיגמת CORT כרונית מספקת מינון CORT קבוע מי השתייה, מניסיון יכול להיות כמה שונות בכמות הנצרכת על ידי עכברים. יתר על כן, ניתן להעריך את הצריכה רק עבור הכלוב הכולל, ומוצע נלקח בהתבסס על מספר העכברים בכלוב. בנוסף, דליפה יכולה להתרחש בעת שקילת הבקבוקים, העברת העכברים לבדיקות התנהגות, או בעת שי?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים רוצים להודות לתומאס גרייס על בניית מבוכים Y, מחסומים, וכלובי תבוסה חברתית. המחברים רוצים להודות לג’יי לי, קארינה סטק ופראצ’י Srivastava על סיוע באיסוף נתונים. עבודה זו מומנה על ידי NIMH גרנט R01 MH112861 (BAS).
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
Riferimenti
- Kessler, R. C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 51 (1), 8-19 (1994).
- Breslau, N., Davis, G. C. Chronic stress and major depression. Archives of General Psychiatry. 43 (4), 309-314 (1986).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Monleon, S., et al. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berl). 117 (4), 453-457 (1995).
- Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 93 (3), 358-364 (1987).
- Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., Puech, A. Measures of anhedonia and hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison with healthy subjects. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 13 (6), 303-309 (1998).
- Fawcett, J., Clark, D. C., Scheftner, W. A., Gibbons, R. D. Assessing Anhedonia in Psychiatric Patients: The Pleasure Scale. Archives of General Psychiatry. 40 (1), 79-84 (1983).
- Pardo, M., et al. Adenosine A2A receptor antagonism and genetic deletion attenuate the effects of dopamine D2 antagonism on effort-based decision making in mice. Neuropharmacology. 62 (5-6), 2068-2077 (2012).
- Salamone, J. D., Cousins, M. S., Bucher, S. Anhedonia or anergia? Effects of haloperidol and nucleus accumbens dopamine depletion on instrumental response selection in a T-maze cost/benefit procedure. Behav Brain Res. 65 (2), 221-229 (1994).
- Dienes, K. A., Hazel, N. A., Hammen, C. L. Cortisol secretion in depressed, and at-risk adults. Psychoneuroendocrinology. 38 (6), 927-940 (2013).
- Gotlib, I. H., Joormann, J., Minor, K. L., Hallmayer, J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry. 63 (9), 847-851 (2008).
- Knorr, U., Vinberg, M., Kessing, L. V., Wetterslev, J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 35 (9), 1275-1286 (2010).
- Joels, M., Karst, H., Sarabdjitsingh, R. A. The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiol (Oxf). 223 (2), 13066 (2018).
- Samuels, B. A., et al. Modeling treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 61 (3), 408-413 (2011).
- David, D. J., et al. Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone administration induces negative valence and impairs positive valence behaviors in mice. Translational psychiatry. 9 (1), 1-13 (2019).
- Gourley, S. L., Taylor, J. R. Recapitulation and reversal of a persistent depression-like syndrome in rodents. Current Protocols in Neuroscience. 49 (1), 31-39 (2009).
- Gourley, S. L., et al. Regionally specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant-sensitive chronic depression. Biol Psychiatry. 63 (4), 353-359 (2008).
- Gourley, S. L., Wu, F. J., Taylor, J. R. Corticosterone regulates pERK1/2 map kinase in a chronic depression model. Annals of the New York Academy of Sciences. 1148 (1), 509-514 (2008).
- Mekiri, M., Gardier, A. M., David, D. J., Guilloux, J. P. Chronic corticosterone administration effects on behavioral emotionality in female c57bl6 mice. Experimental and clinical psychopharmacology. 25 (2), 94 (2017).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone shifts effort-related choice behavior in male mice. Psychopharmacology (Berl). , (2020).
- Shafiei, N., Gray, M., Viau, V., Floresco, S. B. Acute Stress Induces Selective Alterations in Cost/Benefit Decision-Making. Neuropsychopharmacology. 37 (10), 2194-2209 (2012).
- Treadway, M. T., Buckholtz, J. W., Schwartzman, A. N., Lambert, W. E., Zald, D. H. Worth the ‘EEfRT’? The effort expenditure for rewards task as an objective measure of motivation and anhedonia. PLoS One. 4 (8), (2009).
- Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. p. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nature protocols. 6 (8), 1183 (2011).
- Yohn, S. E., et al. The VMAT-2 inhibitor tetrabenazine alters effort-related decision making as measured by the T-maze barrier choice task: reversal with the adenosine A2A antagonist MSX-3 and the catecholamine uptake blocker bupropion. Psychopharmacology (Berl). 232 (7), 1313-1323 (2015).
- Harris, A. Z., et al. A novel method for chronic social defeat stress in female mice. Neuropsychopharmacology. 43 (6), 1276 (2018).
- Takahashi, A., et al. Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. Scientific Reports. 7 (1), 1-12 (2017).
- Yohn, C. N., et al. Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice. Neuropsychopharmacology. 44 (13), 2220-2229 (2019).
- Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
- Iñiguez, S. D., et al. Vicarious Social Defeat Stress Induces Depression-Related Outcomes in Female Mice. Biol Psychiatry. 83 (1), 9-17 (2018).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
- Nilsson, S. R., et al. Simple Behavioral Analysis (SimBA) – an open source toolkit for computer classification of complex social behaviors in experimental animals. bioRxiv. , (2020).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
