Kronisk stress Skift Ansträngning-Relaterade Choice Beteende i en Y-Maze Barrier Uppgift hos möss
Summary
Y-labyrintbarriären uppgift är ett beteende test som undersöker motivation att spendera ansträngning för belöning. Här diskuterar vi testa flera väl validerade kroniska stressfaktorer inklusive kronisk kortikosteron och socialt nederlag stress med detta beteende, liksom romanen kronisk icke-diskriminerande socialt nederlag stress (CNSDS), som är effektiv hos kvinnor.
Abstract
Humörstörningar, inklusive egentlig depression, kan fällas ut av kronisk stress. Y-labyrintbarriären uppgift är ett ansträngningsrelaterat val test som mäter motivation att förbruka ansträngning och få belöning. Hos möss påverkar kronisk stressexponering avsevärt motivationen att arbeta för en belöning med högre värde när en lägre värdebelöning är fritt tillgänglig jämfört med ostressade möss. Här beskriver vi den kroniska kortikosteron administration paradigm, som producerar en förskjutning i effortful svara i Y-labyrint barriären uppgift. I Y-labyrintuppgiften innehåller ena armen 4 matpellets, medan den andra armen endast innehåller 2 pellets. Efter att möss lärt sig att välja den höga belöningsarmen, införs sedan barriärer med progressivt ökande höjd i den höga belöningsarmen över flera testsessioner. Tyvärr utvecklades de flesta kroniska stressparadigm (inklusive kortikosteron och socialt nederlag) hos hanmöss och är mindre effektiva hos honmöss. Därför diskuterar vi också kronisk icke-diskriminerande social nederlag stress (CNSDS), ett stress paradigm vi utvecklat som är effektivt i både manliga och kvinnliga möss. Upprepande resultat med flera distinkta kroniska stressfaktorer hos manliga och kvinnliga möss i kombination med ökad användning av translationellt relevanta beteendeuppgifter kommer att bidra till att öka förståelsen av hur kronisk stress kan påskynda humörstörningar.
Introduction
Förstämningssyndrom som depression och ångest är mycket vanliga i dagens samhälle. Årtionden av arbete har kontinuerligt sökt efter förbättrade behandlingar och relevanta gnagare modeller för att studera dessa komplexa sjukdomar1. Kronisk stress är en bidragande faktor för humörstörningar som depression2. Därför utvecklades kroniska stressparadigm såsom kronisk social nederlag stress (SDS) och kronisk kortikosteron administration (CORT) i hanmöss och nu används allmänt för att bedöma de neurobiologiska och beteendemässiga effekterna av kronisk stress exponering. De mest använda beteendetester för bedömning av kroniska stresseffekter inkluderar uppgifter i samband med undvikande beteende, såsom förhöjda plus labyrint, öppet fält, och nyhet undertryckta utfodring, eller med antidepressiv effekt, såsom påtvingad simma test. Emellertid, dessa beteenden hos gnagare saknar utan tvekan ansikte och, ännu viktigare, prediktiv giltighet och translationell relevans för mänskliga sjukdomar såsom depression.
En populär kronisk stress paradigm, kronisk oförutsägbar mild stress (CUMS), har validerats utförligt med hjälp av beteenden såsom sackaros preferens3. CUMS minskar preferensen för en 1% sackaros lösning jämfört med vatten och är historiskt tolkas som anhedonia-relaterade beteende4,5. Denna minskning av sackarospreferensen observeras dock inte hos människor med egentlig depression6,7. Dessutom tillåter sackaros preferens inte för studier av effortful belöning motivation.
Nyligen har viss forskning skiftat fokus till andra beteenden i samband med motivation och belöning8,9. Dessa uppgifter har lovande translationellt värde eftersom relativt liknande beteende bedömningar kan genomföras i både människor och gnagare. Här beskriver vi CORT och SDS paradigm och deras effekter i en Y-labyrint barriär beteendeuppgift som mäter motivation att utöva ansträngning för belöning. Vi diskuterar sedan ett nytt kroniskt stressparadigm som vi utvecklade, kronisk icke-diskriminerande social nederlagsstress (CNSDS), som är effektiv hos både han- och honmöss.
Kronisk kortikosteron administration (CORT) är ett paradigm som syftar till att efterlikna kronisk stress utan faktiska stressexponeringar. Aktivering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln genom stress resulterar i den endogena frisättningen av binjuresterna kortisol hosmänniskor 10,11,12 och kortikosteron hos möss13,14. Leverans av kortikosteron genom dricksvattnet av vuxna hanmöss i minst 4 veckor resulterar i maladaptiva beteendemässiga svar i undvikande uppgifter såsom öppet fält, förhöjd plus labyrint, och nyhet undertrycktutfodring 10,11,12,13,14,15,16. Intressant, CORT påverkar också belöning bearbetning i instrumental uppgifter16,17,18,19. CORT-paradigmet som beskrivs här ger en konsekvent serumkoncentration på under 100 ng/mL CORT, vilket är mer än fem gånger mindre än det som produceras av en akut stressfaktor som forcerad swim15. Därför är kronisk CORT administration sannolikt inte att orsaka hypercortisolemia. Medan kronisk CORT är endast effektiv i hanmöss20,visade vi nyligen att det ger en robust förändring i effortful svara i Y-labyrint barriären uppgift21. Vår kunskap var detta en av de första studierna för att undersöka effekterna av kronisk stress på ett ansträngningsrelaterat valbeteende hos hanmöss21. En tidigare studie visade först effekterna av akut återhållsamhet stress på ansträngningsbaserade beslutsfattande hos råttor22. I ansträngningsrelaterade valbeteenden väljer ett djur att antingen anstränga sig för en belöning med högt värde eller acceptera en belöning med lägre värde som är mer fritt tillgänglig. Hos människor, ansträngning-utgifter för belöningar uppgift (EEfRT), är ett dataspel som utvecklats för att vara analog med ansträngning-relaterade val uppgifter i möss23. Depression resulterar i maladaptiva svar i EEfRT (minskad sannolikhet att välja hårda uppgifter för belöningar med högt värde). Därför är insatsrelaterade valuppgifter hos gnagare särskilt intressanta på grund av deras translationella relevans.
Kronisk social nederlag stress (SDS) är en av de mer allmänt använda prekliniska stress modeller i manliga möss. Det är en 10-dagars protokoll där stora, aggressiva pensionerad uppfödare CD-1 hanar attack experimentella möss, typiskt C57BL/6J, i 5 min dagliga sessioner24. Detta ger en robust maladaptiva beteendemässiga fenotyp i en delmängd av experimentella möss. Ett socialt interaktionstest används för att stratifiera möss till motståndskraftiga eller mottagliga populationer för nederlagsstressen, och flera studier har använt denna unika egenskap hos SDS för att undersöka de molekylära och neurala kretsmekanismerna som ligger till grund för stressreliance och mottaglighet. Här beskriver vi detaljerna i CORT-paradigmet och dess genomförande för Y-labyrintbarriären beteendemässiga uppgift. Vi diskuterar också SDS-effekter i Y-labyrintbarriäruppgiften. Y-labyrintbarriäruppgiften baseras på T-labyrintbarriäruppgiften, som används i första hand i tjaller för att mäta motivationen till att spendera ansträngning för kick- eller låga belöningar som är närvarande i tvåna, beväpnar avlabyrinten 8,9,25. Denna uppgift har också genomförts för att studera effortful svara på möss administreras koffein eller dopamin antagonister i möss26. Gnagare kan antingen förbruka större ansträngning genom att klättra barriärer av successivt ökande höjd i ena armen av labyrinten för ett högre belöningsvärde, typiskt 4 belöning pellets, eller förbruka betydligt mindre ansträngning i den andra armen av labyrinten att få endast 2 belöning pellets9. 10-dagars sociala nederlag paradigm producera en robust maladaptiva fenotyp i mottagliga möss som varar ungefär 30 dagar, så vi ändrade Y-labyrint barriäruppgift att snabbare träna och testa djur för att slutföra alla experiment inom denna 30-dagars tidsram24. Därför, här vi också detalj en Y-labyrint barriär beteendemässiga uppgiftsprotokoll som innehåller kondenserade träningspass och enda hinder test sessioner för att mäta motivation att förbruka ansträngning för belöning i kronisk stressexponerade möss.
Tyvärr utvecklades både kronisk kortikosteron och kronisk social nederlag stress hos manliga möss och är mindre effektiva hos kvinnliga möss. Detta är mycket problematiskt eftersom kvinnor är mer benägna än män att få diagnosen humörstörningar såsom depression1. Smarta anpassningar till SDS har tillåtit användning hos honmöss men kräver svåra operationer eller tråkig urinsamling26,27. Vi beskrev nyligen en enkel ändring av SDS-paradigmet, som kallas kronisk icke-diskriminerande social nederlag stress (CNSDS). CNSDS tillåter mottaglig och fjädrande stratifiering av både försökshana och honmöss28. Både kvinnliga och manliga mottagliga möss som exponeras för CNSDS visar ökat undvikande av öppna armar i förhöjd-plus labyrint och av centrum i öppet fält och visa ökad latens att äta i nyhet-undertryckt utfodring. CNSDS är också effektivare än andra ändringar av SDS, eftersom båda könen kombineras i nederlag sessioner. Detta resulterar i en ökad avkastning av experimentella möss utan en associerad ökning av tid och ansträngning som krävs för att slutföra protokollet. Därför avslutar vi detta manuskript med en djupgående presentation av detta nyligen utvecklade kroniska stressparadigm.
Protocol
Representative Results
Discussion
Medan den kroniska CORT paradigm ger en konstant CORT dos i dricksvattnet, av erfarenhet kan det finnas vissa variationer i mängd som konsumeras av möss. Vidare kan konsumtion endast bedömas för den totala buren, och ett genomsnitt tas baserat på antalet möss i buren. Dessutom kan spill uppstå när man väger flaskorna, överför mössen för beteendetestning, eller vid byte till en ny bur. Men spårning Fordon och CORT konsumtion är fortfarande genomförbart och korrekt över veckor av behandling och beteende te…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Författarna vill tacka Thomas Grace för att bygga Y-labyrinter, barriärer och sociala nederlag burar. Författarna vill tacka Jay Lee, Karina Stech och Prachi Srivastava för hjälp med datainsamling. Detta arbete finansierades av NIMH Grant R01 MH112861 (BAS).
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
Riferimenti
- Kessler, R. C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 51 (1), 8-19 (1994).
- Breslau, N., Davis, G. C. Chronic stress and major depression. Archives of General Psychiatry. 43 (4), 309-314 (1986).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Monleon, S., et al. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berl). 117 (4), 453-457 (1995).
- Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 93 (3), 358-364 (1987).
- Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., Puech, A. Measures of anhedonia and hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison with healthy subjects. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 13 (6), 303-309 (1998).
- Fawcett, J., Clark, D. C., Scheftner, W. A., Gibbons, R. D. Assessing Anhedonia in Psychiatric Patients: The Pleasure Scale. Archives of General Psychiatry. 40 (1), 79-84 (1983).
- Pardo, M., et al. Adenosine A2A receptor antagonism and genetic deletion attenuate the effects of dopamine D2 antagonism on effort-based decision making in mice. Neuropharmacology. 62 (5-6), 2068-2077 (2012).
- Salamone, J. D., Cousins, M. S., Bucher, S. Anhedonia or anergia? Effects of haloperidol and nucleus accumbens dopamine depletion on instrumental response selection in a T-maze cost/benefit procedure. Behav Brain Res. 65 (2), 221-229 (1994).
- Dienes, K. A., Hazel, N. A., Hammen, C. L. Cortisol secretion in depressed, and at-risk adults. Psychoneuroendocrinology. 38 (6), 927-940 (2013).
- Gotlib, I. H., Joormann, J., Minor, K. L., Hallmayer, J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry. 63 (9), 847-851 (2008).
- Knorr, U., Vinberg, M., Kessing, L. V., Wetterslev, J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 35 (9), 1275-1286 (2010).
- Joels, M., Karst, H., Sarabdjitsingh, R. A. The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiol (Oxf). 223 (2), 13066 (2018).
- Samuels, B. A., et al. Modeling treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 61 (3), 408-413 (2011).
- David, D. J., et al. Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone administration induces negative valence and impairs positive valence behaviors in mice. Translational psychiatry. 9 (1), 1-13 (2019).
- Gourley, S. L., Taylor, J. R. Recapitulation and reversal of a persistent depression-like syndrome in rodents. Current Protocols in Neuroscience. 49 (1), 31-39 (2009).
- Gourley, S. L., et al. Regionally specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant-sensitive chronic depression. Biol Psychiatry. 63 (4), 353-359 (2008).
- Gourley, S. L., Wu, F. J., Taylor, J. R. Corticosterone regulates pERK1/2 map kinase in a chronic depression model. Annals of the New York Academy of Sciences. 1148 (1), 509-514 (2008).
- Mekiri, M., Gardier, A. M., David, D. J., Guilloux, J. P. Chronic corticosterone administration effects on behavioral emotionality in female c57bl6 mice. Experimental and clinical psychopharmacology. 25 (2), 94 (2017).
- Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone shifts effort-related choice behavior in male mice. Psychopharmacology (Berl). , (2020).
- Shafiei, N., Gray, M., Viau, V., Floresco, S. B. Acute Stress Induces Selective Alterations in Cost/Benefit Decision-Making. Neuropsychopharmacology. 37 (10), 2194-2209 (2012).
- Treadway, M. T., Buckholtz, J. W., Schwartzman, A. N., Lambert, W. E., Zald, D. H. Worth the ‘EEfRT’? The effort expenditure for rewards task as an objective measure of motivation and anhedonia. PLoS One. 4 (8), (2009).
- Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. p. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nature protocols. 6 (8), 1183 (2011).
- Yohn, S. E., et al. The VMAT-2 inhibitor tetrabenazine alters effort-related decision making as measured by the T-maze barrier choice task: reversal with the adenosine A2A antagonist MSX-3 and the catecholamine uptake blocker bupropion. Psychopharmacology (Berl). 232 (7), 1313-1323 (2015).
- Harris, A. Z., et al. A novel method for chronic social defeat stress in female mice. Neuropsychopharmacology. 43 (6), 1276 (2018).
- Takahashi, A., et al. Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. Scientific Reports. 7 (1), 1-12 (2017).
- Yohn, C. N., et al. Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice. Neuropsychopharmacology. 44 (13), 2220-2229 (2019).
- Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
- Iñiguez, S. D., et al. Vicarious Social Defeat Stress Induces Depression-Related Outcomes in Female Mice. Biol Psychiatry. 83 (1), 9-17 (2018).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
- Nilsson, S. R., et al. Simple Behavioral Analysis (SimBA) – an open source toolkit for computer classification of complex social behaviors in experimental animals. bioRxiv. , (2020).
- Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
