Dette manuskript skitserer en ny protokol for at muliggøre samtidig anvendelse af transkranial jævnstrømsstimulering under eksponering for krigszone traumerelaterede signaler ved hjælp af virtual reality for veteraner med posttraumatisk stressforstyrrelse.
Transkranial jævnstrømsstimulering (tDCS) er en form for ikke-invasiv hjernestimulation, der ændrer sandsynligheden for neuronal fyring gennem graduering af neurale hvilemembraner. Sammenlignet med andre teknikker er tDCS relativt sikker, omkostningseffektiv og kan administreres, mens enkeltpersoner er involveret i kontrollerede, specifikke kognitive processer. Sidstnævnte punkt er vigtigt, da tDCS overvejende kan påvirke iboende aktive neurale regioner. I et forsøg på at teste tDCS som en potentiel behandling for psykiatrisk sygdom skitserer den protokol, der er beskrevet her, en ny procedure, der tillader samtidig anvendelse af tDCS under eksponering for traumerelaterede signaler ved hjælp af virtual reality (tDCS + VR) for veteraner med posttraumatisk stressforstyrrelse (NCT03372460). I denne dobbeltblinde protokol tildeles deltagerne enten at modtage 2 mA tDCS eller falsk stimulering i 25 minutter, mens de passivt ser tre 8-minutters standardiserede virtual reality-drev gennem Irak eller Afghanistan, hvor virtual reality-begivenheder stiger i intensitet under hvert drev. Deltagerne gennemgår seks sessioner med tDCS+VR i løbet af 2-3 uger, og psykofysiologi (hudledningsreaktivitet) måles under hver session. Dette gør det muligt at teste for inden for og mellem session ændringer i hyperarousal til virtual reality begivenheder og adjunktive virkninger af tDCS. Stimulering leveres via en indbygget genopladelig batteridrevet tDCS-enhed ved hjælp af en ensidig elektrodeopsætning på 1 (anode) x 1( katode). Hver elektrode er placeret i en 3 x 3 cm (strømtæthed 2,22 A/m2)genanvendelig svamplomme mættet med 0,9% normal saltvand. Svampe med elektroder er fastgjort til deltagerens kranium ved hjælp af en gummihovedbøjle med elektroderne placeret således, at de er målrettet mod regioner inden for den ventromediale præfrontale cortex. Virtual reality headsettet placeres over tDCS montagen på en sådan måde, at man undgår elektrodeinterferens.
Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er en kronisk og invaliderende tilstand, der er særligt udbredt blandt veteraner. På trods af dens prævalens og ødelæggende virkning har mange, der modtager evidensbaseret psykoterapi for PTSD, betydelige resterende symptomer1. Den synergistiske anvendelse af ikke-invasiv hjernestimulation sammen med PTSD-fokuserede principper for psykoterapi giver mulighed for at forbedre terapeutiske gevinster og lavere PTSD-relaterede byrder.
En kernekomponent i PTSD er den manglende evne til at hæmme en maladaptive frygtrespons2,3. Patologisk forhøjet aktivitet i amygdala og dorsal forreste cingulate cortex, regioner, der letter frygtresponsen, er konsekvent blevet rapporteret i PTSD. Dette er sammen med reduceret aktivitet i ventromedial præfrontal cortex (VMPFC), en region menes at nedregulere frygten svar3,4,5,6,7. Derfor kan stigende endogen VMPFC-aktivitet under behandling af frygtfremkaldende stimuli være en lovende metode til at forbedre hæmning af frygt og effektiviteten af eksponeringsbaserede behandlinger.
Eksponeringsbaserede psykoterapier, en førstelinjebehandling for PTSD, har til formål at lette korrigerende læring ved at lære patienter, at den farlige oplevelse (dvs. årsagen til deres PTSD) ikke længere er til stede eller truende i deres nuværende miljø8,9. Følelsesmæssigt engagement i PTSD-terapi er en afgørende del af succes10, men hæmmes af patienter, der ønsker at undgå at opleve bekymrende følelser og tilstedeværelsen af comorbide psykiatriske lidelser. En tiltalende tilgang til at maksimere og spore følelsesmæssigt engagement over sessioner er at bruge fordybende og kontekstuelt relevante virtual reality (VR) miljøer11,12. VR-implementering understøttes af tidligere data, der indikerer, at VR kan generere effektivitetsrater, der kan sammenlignes med dem, der observeres med standard kognitive adfærdsmæssige indgreb11,13,14. VR har den yderligere fordel, at der skabes et standardiseret miljø for behandlingsudvikling til specifikke hypotesetest.
VR-miljøet giver desuden mulighed for integration af supplerende ikke-invasive hjernestimulationsmetoder, såsom transkranial jævnstrømstimulering (tDCS). tDCS ændrer kortikal excitabilitet via subthreshold-modulering af neuronal hvilemembranpotentialer ved hjælp af en svag (typisk 1 – 2 mA) konstant elektrisk strøm15. Stimulering gives typisk over en periode på 20 – 30 minutter. Virkningerne af tDCS er afhængige af den nuværende polaritet. Selv om en oversimplificering i teorien øger positiv strøm (dvs. anodal stimulation) sandsynligheden for neuronal depolarisering, mens negativ strøm (dvs. cathodal stimulation) reducerer sandsynligheden for neuronale virkningspotentialer16,17. Som sådan læser tDCS hjernen for efterfølgende reaktioner på eksterne stimuli for at lette læring og hukommelse18.
tDCS har en gunstig sikkerhedsprofil som en lavrisikoteknik, der tolereres godt og forbundet med minimale bivirkninger19,20. tDCS er også billigt; tDCS enheder koster omkring $ 9.000 i forhold til > $ 70K for klinisk tilgængelige ikke-invasive hjerne stimulation metoder, såsom transkranial magnetisk stimulation. tDCS-enheder er også bærbare, da de er batteridrevne, i modsætning til at have brug for et dedikeret elektrisk kredsløb. Denne bærbarhed gør det muligt at bruge på ethvert kontor eller rum, herunder derhjemme. Disse faktorer gør det muligt at bruge tDCS i kombination med terapeutiske indgreb, herunder VR og eksisterende modeller for PTSD-behandling. Fleksibel brug kan være særlig vigtig i det nye landskab, der leverer psykiatrisk behandling og ikke-invasiv hjernestimulation i verden efter COVID19.
Nedenstående protokol er designet til at integrere tDCS under VR-administration (tDCS+VR) hos personer med krigszonerelateret PTSD for at øge ængstelig tilvænning. VR-sessionerne gør det muligt at standardisere eksponeringen for traumerelaterede hændelser på tværs af deltagerne for at sikre et ensartet indhold til denne tilvænning. Deltagerne gennemgår seks sessioner med tDCS+VR i løbet af to til tre uger, hvor hver session består af tre identiske VR-drive-throughs. Der blev udvalgt seks sessioner til indbyrdes tilnærmelse af VR’s varighed i Rothbaum et al.14 og Difede &Hoffman21. Dette antal sessioner viste effekt i typiske, ikke-VR-behandlingsundersøgelser (f.eks. Bryant et al.22) og blev yderligere informeret af gennemførlighedsdata fra den tidligere pilotundersøgelse23. Under hver session måles psykofysiologi (dvs. hudledning). Dette giver mulighed for test af inden for og mellem session ændringer i hyperarousal til virtual reality begivenheder og adjunktive virkninger af tDCS. tDCS intensitet er indstillet til 2 mA og leveres gennem en indbygget genopladelig batteridrevet stimulator, der giver en konstant, jævnstrøm ved hjælp af en 1 (anode) x 1 (katode) ensidig elektrode set-up. Hver elektrode er placeret i en 3 x 3 cm (strømtæthed 2,22 A/m2)genanvendelig svamplomme mættet med 0,9% normal saltvand. Svampe med elektroder er fastgjort til deltagerens kranium ved hjælp af en gummihovedbøjle med anoden placeret over Fp1- og AF3-regioner og katododen over PO8 i 10 – 20 EEG-elektrodekoordinationssystemet for at målrette den ventromediale præfrontale cortex, samtidig med at katodal stimulation over den præfrontale cortex forhindres. Lignende elektrode montager, der har til formål at målrette VMPFC, er blevet brugt til at modulere udryddelsen af betingede frygt svar fra vores laboratorium24,25 samt andre26. Virtual reality headsettet placeres over tDCS montagen på en sådan måde, at interferens med tDCS-elektroder undgås. tDCS bør starte under indledningen af VR23 og fortsætte hele vejen igennem. Deltagerne vender tilbage til 1- og 3-måneders efterbehandlingsvurderingsbesøg for at vurdere langsigtede virkninger af tDCS+VR på ændringer i symptomer på PTSD, depression, angst og vrede samt forbedringer i søvn og livskvalitet. Hypoteser, der skal testes, er 1A) forudsigelsen om, at aktive tDCS + VR, sammenlignet med sham+VR resulterer det i større ændringer i PTSD-symptomer og livskvalitet/social funktion ved afslutningen af behandlingen, og 1B) vedvarende forandring ved 1- og 3-måneders efterbehandling, og 2) denne ændring i psykofysiologiske reaktioner, der afspejler tilvænning, vedrører ændringer i PTSD-symptomer og livskvalitet/funktion forskelligt efter aktiv tDCS+VR versus sham+VR. Dette kliniske forsøg er registreret under ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03372460.
Den ovenfor beskrevne protokol beskriver den samtidige anvendelse af tDCS og VR i modsætning til den serielle anvendelse af begge teknikker. Med hensyn til eksisterende metoder er samtidig anvendelse af tDCS med VR vigtig. Mens VR giver et kontekstuelt rigt og fordybende miljø til frygtrelateret behandling, giver subthreshold-stimuleringen fra tDCS mulighed for modulering af iboende neural aktivering forbundet med denne frygtrelaterede behandling. Der er flere kritiske trin i denne protokol, der kan opdeles i dem, der vedrører tDCS + VR-implementering og dem, der er relateret til psykofysiologiske datafangst til analyser. Med hensyn til tDCS+VR er det af afgørende betydning at sikre korrekt randomisering og samtidig anvendelse af tDCS gennem hele VR-sessionen. En anden blindet medarbejder kan udføre yderligere bekræftelse af randomisering.
Med hensyn til at sikre samtidig tDCS+ VR er to aspekter vigtige; 1) den hindring, der er opnået under tDCS-opsætningen og 2) at starte tDCS-enheden i nærheden af start VR. Sidstnævnte spørgsmål er relativt ligetil og bør sikre , at tDCS anvendes kontinuerligt i hele VR-præsentationen , samtidig med at det holder sig inden for sikkerhedsgrænserne for tDCS , når der anvendes en intensitet på 2 mA over en varighed på 25 minutter20. Med hensyn til impedans er lav impedans ønskelig. At vide, om der opnås tilstrækkelig impedans eller kontaktkvalitet, afhænger af den tDCS-enhed, der bruges. Nogle enheder vil vise impedans i Ohms, hvor lavere er bedre, mens andre enheder bruger en 10- eller 20-punkts skærmskala, der repræsenterer kontaktkvalitet, hvor højere er bedre. Uanset den specifikke enhed forbedrer brugen af normal saltvand, 0,9% NaCl-opløsning, i modsætning til almindeligt ledningsvand for at fugte elektrodesvampene impedansen35. Brugen af almindeligt postevand bør yderligere undgås, fordi det er forbundet med forekomsten af små hudlæsioner35,36, en af de mere alvorlige mulige bivirkninger af tDCS. Hudlæsioner kan også forekomme, hvis huden under elektroderne er kraftigt slibet før tDCS37, eller hvis der anvendes en ledende gel, som kan tørre ud35,38, og derfor også bør undgås. Endelig kan en høj impedans før start af tDCS resultere i at nå eller overgå de foreskrevne sikkerhedsparametre for enheden, hvilket vil udløse enheden til at lukke ned midt i VR-administrationen. Selv om det er vigtigt at fugte elektrodampene tilstrækkeligt til at sikre tilstrækkelig impedans, bør dette afbalanceres ved ikke at sætte for mange iblødsætning af elektroderne, da dette kan resultere i lækage eller dryp af saltvand, når VR-headsettet er placeret. Udsivning af saltvand kan gøre det muligt for den elektriske strøm at “sprede” sig over et større område, hvilket resulterer i en lavere, men ukendt strømtæthed39, som afhænger af tDCS-intensitet (i mA) og elektroders størrelse (i cm2). Ligeledes er det vigtigt, at VR-hovedmonteret display ikke fysisk rører svampene / elektroderne for at undgå forstyrrelser i strømmen og skift af elektroder, når deltagerne bevæger hovedet.
I denne protokol betragtes hudledning som en primær resultatmåling. Hudledning er et psykofysiologisk mål for sympatisk nervesystemaktivitet40. Typiske faktorer forbundet med hudledning erhvervelse, såsom virkninger af miljøtemperatur og fugtighed, aldring, rygning status, koffein brug, og brug af medicin med anticholinergic effekter41, bliver nødt til at blive overvejet, men kan ikke altid elimineres. For eksempel er det muligt at bede deltagerne om at afholde sig fra at bruge koffeinholdige produkter forud for VR-sessioner, men det er ikke etisk at bede dem om at afbryde antidepressiv medicin. Af årsager, der ikke altid er klare, udviser en del af individerne desuden meget lave eller umålelige hudledningsniveauer og/eller hudledningsresponser, hvilket er fremhævet i figur 4. Det er derfor vigtigt at registrere en tilstrækkelig stikprøvestørrelse til at tolerere tab eller fravær af data. Specifikt for gennemførelsen af denne protokol skal det også nævnes, at hændelsesmarkører i øjeblikket indtastes manuelt under den psykofysiologiske datafangst. Selvom dette er en begrænsning, er det ikke ualmindeligt i hospitalssystemer, at en ikke-hospitalsstyret computer, i dette tilfælde den computer, der driver VR-miljøet, ikke kan tilsluttes det krypterede hospitalsteknologinetværk. Det betyder, at det ikke er muligt at have den computer, der driver VR-miljøet, sende signaler (f.eks. gennem en TTL-puls) til den psykofysiologiske datafangstcomputer, der er på hospitalsnetværket. Selvom det er mindre elegant, er en løsning at have to medlemmer af forskerholdet til stede under hver VR-session; en, der styrer VR-administrationen, og en, der manuelt indtaster hændelsesmarkører for den psykofysiologiske sporing, som det kan ses øverst i hvert tal (se figur 1, figur 2, figur 3 og figur 4). Dette adresserer dog ikke tilstedeværelsen af en lille tidsforskel, mindre end et halvt sekund, fra det tidspunkt, hvor VR-hændelser indledes af VR-controlleren og indtaster hændelsesmarkøren af den anden person. Fremtidige undersøgelser vil måske afbøde dette, så hændelsesmarkører automatisk kan registreres. Men tilstedeværelsen af et andet forskerteammedlem – forskelligt fra den person, der driver VR-miljøet – som kan observere deltageren under hele sessionerne, anbefales stærkt. Det bør forventes, at nogle deltagere kan have stærke følelsesmæssige reaktioner i løbet af undersøgelsen eller opleve cybersyge-relaterede bivirkninger. Forskerholdets evne til hurtigt at reagere på disse situationer sikrer den bedst mulige pleje.
Sammenfattende bruger denne protokol samtidig tDCS under VR til at øge beboelsen til traumerelaterede scenarier. Den største fordel ved denne tilgang er brugen af en fordybende traumerelateret kontekst og anvendelsen af en ikke-invasiv hjernestimulationsteknik under en klinisk relevant kognitiv proces i modsætning til at gøre begge på hinanden følgende. Mens protokollen beskrevet her bruger in-office ansøgning i en veteran prøve med PTSD, denne tilgang af samtidig ikke-invasiv hjerne stimulation og virtual reality kan oversætte til andre frygt-baserede og angstlidelser samt at-home applikationer af eksponering-baserede tilgange.
The authors have nothing to disclose.
Vi vil gerne takke Sydney Brigido, Hannah Hallett, Emily Aiken, Victoria Larson, Margy Bowker, Christiana Faucher og Alexis Harle for deres dedikerede indsats på dette projekt. Dette arbejde blev støttet af en Merit Award (I01 RX002450) fra USA (USA) Institut for Veterans Anliggender, Rehabilitering Forskning og Udvikling Service og Center for Neuroretoration og Neuroteknologi (N2864-C) på Providence VA (VA Rehabilitation Research and Development Service). De synspunkter, der udtrykkes i denne artikel, er forfatternes og repræsenterer ikke synspunkterne fra det amerikanske department of Veterans Affairs eller den amerikanske regering. Vi takker alle deltagerne.
ECG data acquisition module | Biopac | Part #: ECG100C | ECG100C Electrocardiogram Amplifier records electrical activity generated by the heart to record ECG. |
ECG electrode patches | Biopac | Part #: EL503, EL503-10 | These pre-gelled disposable electrodes have a circular contact and are most suitable for short-term recordings, including surface EMG, ECG, EOG, etc |
ECG leads | Biopac | 2 x Part #: LEAD110 | These electrode leads are used with the EL500 series disposable snap electrodes. |
EDA/GSR acquisition module | Biopac | Part #: EDA100C | The EDA100C Electrodermal Activity Amplifier measures both the skin conductance level (SCL) and skin conductance response (SCR) as they vary with sweat gland (eccrine) activity due to stress, arousal or emotional excitement. |
EDA/GSR electrode patches | Biopac | Part #: EL507, EL507-10 | These disposable snap electrodes are designed for electrodermal activity studies and are pre-gelled with isotonic gel. The latex-free electrodes conform and adhere well to fingers/hands. Use with LEAD110A or SS57L unshielded electrode lead. |
EDA/GSR leads | Biopac | 2 x Part #: LEAD110, LEAD110A, LEAD110S-R, LEAD110S-W | These electrode leads are used with the EL500 series disposable snap electrodes. |
HD/tDCS-Explore Neurotargeting Software | Soterix Medical | Contact Soterix Medical | Software to assist in electrical field modeling and optimization of electrode montages for brain targeting. Free available options include ROAST and SIMNibs that run in Matlab. |
Psychophysiology (ECG & EDA/GSR) analysis software | Biopac | Part #: ACK100W, ACK100M | Biopac AcqKnowledge software data acquisition and analysis software allows for waveform analysis and instantly view, measure, analyze, and transform data. |
Psychophysiology measuring equipment for ECG and EDA/GSR | Biopac | Part #: MP160WSW, MP160WS | MP160 data acquisition system; needs connected EDA/GSR and ECG modules ordered separately, see next two entries. |
Randomization and data capture software | Redcap | https://www.project-redcap.org/ | REDCap software and consortium support are available at no charge to non-profit organizations that join the REDCap consortium. Joining requires submission of a standard, online license agreement. |
Saline – 0.9% NaCi | e.g Vitality Medical | e.g. #37-6280 | Regular saline can be purchased from different vendors. |
tDCS electrodes and sponges | Jali Medical (USA) | Contact Jali Medical | tDCS electrodes and sponges sold separately – contact vendor to order correct size (e.g. 5×5 cm) |
Transcranial direct current stimulator (tDCS) | Jali Medical (USA) | Contact Jali Medical | The neuroConn DC-STIMULATOR PLUS* is a single-channel programmable direct and alternating Current Stimulator. |
Virtual reality system | Virtually Better | Contact Virtually better | PTSD Suite from Virtually better "Bravemind" is an application for clinicians specializing in treating Posttraumatic Stress Disorder (PTSD). |