הערכת לחץ תת-הרמוני משופר בניגודיות (SHAPE) באמצעות הדמיית אולטרסאונד עם דגש על זיהוי יתר לחץ דם פורטלי
Summary
פרוטוקול להערכה לא פולשנית של לחצי הסביבה באמצעות הדמיית אולטרסאונד תת-הרמונית של מיקרו-בועות ניגוד חדורים (לאחר כיול מתאים) מתואר עם דוגמאות מחולים אנושיים עם מחלת כבד כרונית.
Abstract
מדידה לא פולשנית ומדויקת של לחצים בגוף האדם היא כבר מזמן מטרה קלינית חשובה אך חמקמקה. חומרי ניגוד להדמיית אולטרסאונד הם מיקרו-בועות מלאות גז, עטופות (קוטר < 10 מיקרומטר) החוצות את כלי הדם כולו ומשפרות את האותות בעד 30 dB. מיקרו-בועות אלה מייצרות גם תנודות לא ליניאריות בתדרים הנעים בין תת-הרמוני (מחצית מתדר השידור) להרמוניות גבוהות יותר. למשרעת התת-הרמונית יש יחס ליניארי הפוך עם הלחץ ההידרוסטטי של הסביבה. כאן מוצגת מערכת אולטרסאונד המסוגלת לבצע בזמן אמת, הערכת לחץ תת-הרמונית (SHAPE). במהלך עירוי חומר ניגוד אולטרסאונד, מופעל אלגוריתם לאופטימיזציה של תפוקות אקוסטיות. לאחר כיול זה, אותות מיקרו-בועות תת-הרמוניים (כלומר, SHAPE) הם בעלי הרגישות הגבוהה ביותר לשינויי לחץ וניתן להשתמש בהם כדי לכמת לחץ באופן לא פולשני. התועלת של הליך SHAPE לזיהוי יתר לחץ דם פורטלי בכבד היא הדגש כאן, אך לטכניקה יש ישימות בתרחישים קליניים רבים.
Introduction
מספר חומרי ניגוד שונים באולטרסאונד (UCAs) מאושרים לשימוש קליני בקרדיולוגיה (בפרט אופסיפיקציה של החדר השמאלי) ורדיולוגיה (במיוחד אפיון נגעים בכבד במבוגרים ובילדים) ברחבי העולם. 1 ניתן לשפר את הרגישות והספציפיות של הדמיית אולטרסאונד על ידי הזרקה תוך ורידית (IV) של מיקרו-בועות מלאות גז (קוטר < 10 מיקרומטר) העטופות במעטפת שומנים או חלבונים כ-UCA החוצים את כלי הדם כולו ומשפרים את האותות בעד 30 dB. 1 UCA אלה לא רק משפרים את אותות האולטרסאונד המפוזרים לאחור, אלא גם בלחצים אקוסטיים מספיקים (> 200 kPa) הם פועלים גם כמתנדים לא ליניאריים. לפיכך, רכיבי אנרגיה משמעותיים ייווצרו בהדים המתקבלים החל מתדרים תת-הרמוניים והרמוניים ועד לתדרים אולטרה-הרמוניים. 1,2 ניתן לחלץ רכיבי אות לא ליניאריים אלה מהדי רקמות ובועות ליניאריות (למשל, באמצעות היפוך פולסים) ולהשתמש בהם ליצירת אופני הדמיה ספציפיים לניגודיות כגון דימות תת-הרמוני (SHI), הקולט במחצית מתדר השידור (כלומר, ב-f 0/2). 3 הקבוצה שלנו הוכיחה בניסויים קליניים בבני אדם כי SHI יכול לזהות את זרימת הדם בכלי הדם והעורקים הקשורים למגוון גידולים ורקמות. 4,5,6,7,8,9
אנו דוגלים בשימוש ב- UCAs לא כעוקבים אחר כלי דם, אלא כחיישנים להערכת לחץ לא פולשנית במערכת הדם על ידי ניטור שינויים באמפליטודת בועות ניגודיות תת-הרמוניות. 10 טכניקה חדשנית זו, הנקראת הערכת לחץ תת-הרמונית (SHAPE), מסתמכת על המתאם הליניארי ההופכי בין המשרעת של האותות התת-הרמוניים לבין הלחץ ההידרוסטטי (עד 186 מ”מ כספית) שנמדד עבור רוב ה-UCA המסחריים במבחנה (r2 > 0.90) כפי שמסוכם בטבלה 1. 10,11 עם זאת, יש לציין כי לא כל UCAs מפגינים התנהגות זו. בעיקר, הוכח כי אותות תת-הרמוניים מה-UCA SonoVue (הידוע בשם Lumason בארצות הברית) עולים בתחילה עם עליית הלחץ ההידרוסטטי, ולאחר מכן מישור ושלב יורד. 12 עם זאת, SHAPE מציעה את האפשרות לאפשר שיפועי לחץ בלב ובכל מערכת הלב וכלי הדם, כמו גם לחץ נוזלים אינטרסטיציאלי בגידולים להתקבל באופן לא פולשני. 13,14,15,16,17 לאחרונה, יישמנו גרסה בזמן אמת של אלגוריתם SHAPE בסורק אולטרסאונד מסחרי וסיפקנו הוכחת היתכנות לכך ש- SHAPE יכול לספק הערכות לחץ in vivo עם שגיאות של פחות מ -3 מ”מ כספית בחדר השמאלי והימני של מטופלים. 16,17
הניסיון הרב ביותר עם SHAPE עד כה היה לאבחון יתר לחץ דם פורטלי עם יותר מ -220 נבדקים שנרשמו וממצאים ראשוניים אושרו בניסוי רב מרכזי. 13,14 יתר לחץ דם פורטלי מוגדר כעלייה בשיפוע הלחץ בין וריד הפורטל לורידי הכבד או הווריד הנבוב התחתון העולה על 5 מ”מ כספית, בעוד שיתר לחץ דם פורטלי משמעותי מבחינה קלינית (CSPH) דורש שיפוע או שווה ערך, שיפוע לחץ ורידי כבד (HVPG) ≥ 10 מ”מ כספית. 18 CSPH קשור לסיכון מוגבר לדליות קיבתי-ושטיות, מיימת, פירוק כבד, פירוק לאחר ניתוח וקרצינומה הפטוצלולרית. 18,19 חולים המפתחים מיימת יש 50% תמותה שלוש שנים ואלה לפתח זיהום ספונטני של נוזל מיימת לשאת 70% תמותה של שנה אחת. לחולים עם שחמת הכבד יש שכיחות שנתית של 5-10% של היווצרות דליות קיבתי-ושטי, והיארעות שנתית של 4-15% של דימום; כל אפיזודה מדממת נושאת סיכון של עד 20% למוות. 18,19
כתב יד זה מתאר כיצד לבצע מחקר SHAPE באמצעות ציוד זמין מסחרית ו- UCAs עם דגש על זיהוי יתר לחץ דם פורטלי בכבד של חולים. הליך הכיול הקריטי הנדרש להשגת הרגישות הגבוהה ביותר להערכת שינויי לחץ מוסבר בפירוט.
Protocol
Representative Results
Discussion
מדידה לא פולשנית ומדויקת של לחצים בגוף האדם היא כבר מזמן מטרה קלינית חשובה אך חמקמקה. הפרוטוקול למדידות SHAPE המוצג כאן משיג מטרה זו. המרכיב הקריטי ביותר של הליך SHAPE הוא אלגוריתם האופטימיזציה, שכן נתונים תת-הרמוניים שלא נרכשים בתפוקת הכוח האקוסטית האופטימלית יהיו בקורלציה גרועה עם לחצים היד?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכת בחלקה על ידי פיקוד חומרי המחקר הרפואי של צבא ארצות הברית תחת W81XWH-08-1-0503 ו-W81XWH-12-1-0066, על ידי מענקי AHA מס’ 0655441U ו-15SDG25740015 וכן על ידי NIH R21 HL081892, R21 HL130899, R21 HL089175, RC1 DK087365, R01 DK098526, R01 DK118964, R01 CA140338, R01 CA234428, על ידי Lantheus Medical Imaging ועל ידי GE Healthcare, אוסלו, נורבגיה.
Materials
| 2 mL syringe | Becton Dickinson | 309637 | Used for reconstituting Sonazoid |
| 10 mL saline-filled syringe | Becton Dickinson | 306545 | Used for flushing line to verify IV access |
| 500 mL saline bag | Baxter Healthcare Corp | 2131323 | Used for co-infusion with Sonazoid |
| C1-6-D curvi-linear proble | GE Healthcare | H40472LT | Used for liver imaging |
| Chemoprotect Spike | Codan USA | C355 | Chemospike used for reconstituting Sonazoid |
| Discofix C Blue | B. Braun Medical Inc | 16494C | 3-way stopcock |
| Intrafix Safeset 180 cm | B. Braun Medical Inc | 4063000 | Infusion tubing |
| Logiq E10 ultrasound scanner | GE Healthcare | H4928US | Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE |
| Luer lock 10 mL syringe | Becton Dickinson | 300912 | For infusion of Sonazoid |
| Medfusion 3500 syringe pump | Smiths Medical | 3500-500 | Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour |
| Perfusor-leitung tubing 150 mm | B. Braun Medical Inc | 8722960 | Extension line enabling syringe connection to patient's IV access |
| SHI/SHAPE software | GE Healthcare | H4920CI | Contrast-specific imaging software |
| Sigma Spectrum infusion system | Baxter Healthcare Corp | 35700BAX | Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour |
| Sonazoid | GE Healthcare | Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent | |
| sterile water, 2 mL | B. Braun Medical Inc | Used for reconstituting Sonazoid | |
| ultrasound gel | Cardinal Health | USG-250BT | Used for contact between probe and patient |
| Venflon IV cannula 22GA | Becton Dickinson | 393202 | Cannula needle for obtaining IV access |
Riferimenti
- Lyshchik, A. . Fundamentals of CEUS. , (2019).
- Leighton, T. G. . The Acoustic Bubble. , (1994).
- Forsberg, F., Shi, W. T., Goldberg, B. B. Subharmonic imaging of contrast agents. Ultrasonics. 38 (1-8), 93-98 (2000).
- Forsberg, F., Piccoli, C. W., Merton, D. A., Palazzo, J. P., Hall, A. L. Breast lesions: imaging with contrast-enhanced subharmonic US – initial experience. Radiology. 244 (3), 718-726 (2007).
- Sridharan, A., et al. Characterizing breast lesions using quantitative parametric 3D subharmonic imaging: a multi-center study. Academic Radiology. 27 (8), 1065-1074 (2020).
- Forsberg, F., et al. Subharmonic and endoscopic contrast imaging of pancreatic masses: a pilot study. Journal of Ultrasound in Medicine. 37 (1), 123-129 (2018).
- Delaney, L. J., et al. Characterization of adnexal masses using contrast-enhanced subharmonic imaging: a pilot study. Journal of Ultrasound in Medicine. 39 (5), 977-985 (2020).
- Eisenbrey, J. R., et al. Contrast-enhanced subharmonic and harmonic ultrasound of renal masses undergoing percutaneous cryoablation. Academic Radiology. 22 (7), 820-826 (2015).
- Gupta, I., et al. Transrectal subharmonic ultrasound imaging for prostate cancer detection. Urology. 138 (4), 106-112 (2020).
- Shi, W. T., Forsberg, F., Raichlen, J. S., Needleman, L., Goldberg, B. B. Pressure dependence of subharmonic signals from contrast microbubbles. Ultrasound in Medicine and Biology. 25 (2), 275-283 (1999).
- Halldorsdottir, V. G., et al. Subharmonic contrast microbubble signals for noninvasive pressure estimation under static and dynamic flow conditions. Ultrasonic Imaging. 33 (3), 153-164 (2011).
- Nio, A. Q. X., et al. Optimal control of SonoVue microbubbles to estimate hydrostatic pressure. IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control. 67 (3), 557-567 (2020).
- Eisenbrey, J. R., et al. Chronic liver disease: noninvasive subharmonic aided pressure estimation of hepatic venous pressure gradient. Radiology. 268 (2), 581-588 (2013).
- Gupta, I., et al. Diagnosing portal hypertension with noninvasive subharmonic pressure estimates from an ultrasound contrast agent. Radiology. , (2020).
- Nam, K., et al. Monitoring neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by using three-dimensional subharmonic aided pressure estimation and imaging with US contrast agents: preliminary experience. Radiology. 285 (1), 53-62 (2017).
- Dave, J. K., et al. Non-invasive intra-cardiac pressure measurements using subharmonic-aided pressure estimation: proof of concept in humans. Ultrasound in Medicine and Biology. 43 (11), 2718-2724 (2017).
- Esposito, C., Dickie, K., Forsberg, F., Dave, J. K. Developing an interface and investigating optimal parameters for real-time intra-cardiac subharmonic aided pressure estimation. IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control. , (2020).
- Bosch, J., Groszmann, R. J., Shah, V. H. Evolution in the understanding of the pathophysiological basis of portal hypertension: How changes in paradigm are leading to successful new treatments. Journal of Hepatology. 62, 121-130 (2015).
- Procopet, B., Berzigotti, A. Diagnosis of cirrhosis and portal hypertension: imaging, non-invasive markers of fibrosis and liver biopsy. Gastroenterology Report. 5 (2), 79-89 (2017).
- Dietrich, C. F., et al. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the liver-update 2020 WFUMB in cooperation with EFSUMB, AFSUMB, AIUM, and FLAUS. Ultrasound in Medicine and Biology. , (2020).
- Gupta, I., et al. Effect of pulse shaping on subharmonic aided pressure estimation in vitro and in vivo. Journal of Ultrasound in Medicine. 36 (1), 3-11 (2017).
- Dave, J. K., et al. On the implementation of an automated acoustic output optimization algorithm for subharmonic aided pressure estimation. Ultrasonics. 53 (4), 880-888 (2013).
- Gupta, I., Eisenbrey, J. R., Machado, P., Stanczak, M., Wallace, K., Forsberg, F. On factors impacting subharmonic- aided pressure estimation (SHAPE). Ultrasonic Imaging. 41 (1), 35-48 (2019).
- Eisenbrey, J. R., Daecher, A., Kramer, M. R., Forsberg, F. Effects of needle and catheter size on commercially available ultrasound contrast agents. Journal of Ultrasound in Medicine. 34 (11), 1961-1968 (2015).
