हिस्टोट्रिप्सी और एक Lytic दवा की थ्रोम्बोलिटिक प्रभावकारिता गेज करने के लिए एक इन विट्रो सिस्टम
Summary
गहरी नस थ्रोम्बोसिस के उपचार के लिए हिस्टोट्रिप्सी-एडेड लाइटिक डिलीवरी या लाइसोट्रिप्सी का विकास किया जा रहा है। इस संयोजन चिकित्सा की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए यहां एक इन विट्रो प्रक्रिया प्रस्तुत की गई है। थक्का मॉडल, छवि मार्गदर्शन, और उपचार प्रभावकारिता के मूल्यांकन के लिए मुख्य प्रोटोकॉल पर चर्चा कर रहे हैं ।
Abstract
गहरी नस थ्रोम्बोसिस (डीवीटी) एक वैश्विक स्वास्थ्य चिंता का विषय है। महत्वपूर्ण अवरोधों के लिए पोत पुनर्नैनाइजेशन प्राप्त करने के लिए प्राथमिक दृष्टिकोण कैथेटर-निर्देशित थ्रोम्बोलिटिक्स (सीडीटी) है। कास्टिक दुष्प्रभावों को कम करने और सीडीटी, एडजुवेंट और वैकल्पिक दृष्टिकोणों से जुड़े लंबे उपचार के समय के विकास के अधीन हैं। ऐसा ही एक दृष्टिकोण हिस्टोट्राइप्सी है, जो बुलबुला क्लाउड न्यूक्लियेशन के माध्यम से ऊतक को त्यागने के लिए एक केंद्रित अल्ट्रासाउंड थेरेपी है। प्री-क्लीनिकल अध्ययनों ने थक्का क्षरण के लिए हिस्टोट्रिप्सी और थ्रोम्बोलिटिक्स के बीच मजबूत तालमेल का प्रदर्शन किया है। इस रिपोर्ट में हिस्टोट्राइप्सी-एडेड थ्रोम्बोलिटिक थेरेपी या lysotripsy की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए एक बेंचटॉप विधि की रूपरेखा तैयार की गई है ।
ताजा मानव शिराक रक्त से निर्मित थक्के को एक प्रवाह चैनल में पेश किया गया था जिसके आयाम और एसीोस्टो-मैकेनिकल गुण एक iliofemoral नस की नकल करते हैं। चैनल प्लाज्मा और lytic recombinant ऊतक प्रकार प्लाज्मिनोजेन एक्टिवेटर के साथ perfused था । फीमोरल वेनस क्लॉट्स के उपचार के लिए डिज़ाइन किए गए एक केंद्रित अल्ट्रासाउंड स्रोत के साथ थक्के में बुलबुला बादल उत्पन्न हुए थे। थक्के की लंबाई के साथ स्रोत फोकस का अनुवाद करने के लिए मोटर चालित स्थितिकमान का उपयोग किया गया था। प्रत्येक इनसोनेशन स्थान पर, बुलबुले के बादल से ध्वनिक उत्सर्जन निष्क्रिय रूप से दर्ज किए गए थे, और निष्क्रिय कैविटेशन छवियों को उत्पन्न करने के लिए मुस्कराते हुए। उपचार प्रभावकारिता को मापने के लिए मैट्रिक्स में थक्का द्रव्यमान हानि (समग्र उपचार प्रभावकारिता), और परफ्यूसेट में डी-डाइमर (फाइब्रिनोलिसिस) और हीमोग्लोबिन (हीमोलिसिस) की सांद्रता शामिल थी। विट्रो डिजाइन में इसकी सीमाएं हैं, जिनमें वीवो साइड इफेक्ट्स में आकलन करने के लिए साधनों की कमी या थक्के के रूप में प्रवाह दर में गतिशील परिवर्तन शामिल हैं। कुल मिलाकर, सेटअप डीवीटी के इलाज के लिए हिस्टोट्रिप्सी-आधारित रणनीतियों की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए एक प्रभावी तरीका प्रदान करता है।
Introduction
थ्रोम्बोसिस अन्यथा स्वस्थ रक्त वाहिका में थक्के बनने की स्थिति है जो परिसंचरण में बाधा डालती है1,2. वेनस थ्रोम्बोएम्बोलिज्म की वार्षिक स्वास्थ्य देखभाल लागत $ 7-10 बिलियन है, जिसमें संयुक्त राज्य अमेरिका में 375,000-425,000 मामलेहैं। पल्मोनरी एम्बोलिज्म पल्मोनरी धमनी की बाधा है और वेनस थ्रोम्बोएम्बोलिज्म का सबसे गंभीर परिणाम है। पल्मोनरी बाधा का प्राथमिक स्रोत गहरी नस थ्रोम्बी है, मुख्य रूप से इलियोफेमोरल वेनस सेगमेंट4,5,6से। गहरी नस थ्रोम्बोसिस (डीवीटी) में फेफड़े के अवरोधों के अलावा अंतर्निहित सीक्वेल है, जिसमें दीर्घकालिक जटिलताएं होती हैं जिसके परिणामस्वरूप दर्द, सूजन, पैर के छाले और अंग विच्छेदन7,8,9होते हैं। महत्वपूर्ण अवरोधों के लिए, कैथेटर निर्देशित थ्रोम्बोलिटिक्स (सीडीटी) पोत पुनर्नैनाइजेशन10के लिए अग्रिम दृष्टिकोण हैं। सीडीटी का परिणाम कई कारकों पर निर्भर करता है, जिनमें थ्रोम्बस आयु, स्थान, आकार, संरचना, एटियोलॉजी और रोगी जोखिम श्रेणी11शामिल हैं। इसके अलावा, सीडीटी संवहनी क्षति, संक्रमण, रक्तस्राव जटिलताओं, और लंबे समय तक उपचार समय10से जुड़ा हुआ है। अगली पीढ़ी के उपकरणों का उद्देश्य मैकेनिकल थ्रोम्बेक्टॉमी को थ्रोम्बोलिटिक्स (यानी फार्माकोनिकल थ्रोम्बेक्टॉमी)12, 13के साथ जोड़ना है। इन उपकरणों का उपयोग lytic खुराक कम करने के लिए कम रक्तस्राव जटिलताओं के लिए अग्रणी है, और सीडीटी की तुलना में12,13,14 छोटा उपचार समय । ये उपकरण अभी भी रक्तस्रावी दुष्प्रभावों और पुरानी थ्रोम्बी15को अधूरा हटाने के मुद्दों को बनाए रखते हैं। इस प्रकार एक एडजुवेंट रणनीति की आवश्यकता होती है जो कम रक्तस्राव जटिलताओं के साथ थ्रोम्बस को पूरी तरह से हटा सकती है।
एक संभावित दृष्टिकोण हिस्टोट्रिप्सी-एडेड थ्रोम्बोलिटिक उपचार है, जिसे lysotripsy के रूप में जाना जाता है। हिस्टोट्रिप्सी एक गैर-इनवेसिव उपचार मोडलि मोडली है जो ऊतकों में बुलबुले के बादलों को नाभिित करने के लिए केंद्रित अल्ट्रासाउंड का उपयोग करता है16। बबल गतिविधि एक्सोजेनस नाभिक के माध्यम से उत्पन्न नहीं होती है, बल्कि अल्ट्रासाउंड दालों के आवेदन से ऊतकों के लिए नाभिक आंतरिक को सक्रिय करने के लिए पर्याप्त तनाव के साथ होती है, जिसमें थक्का17,18शामिल हैं। बुलबुले के बादल का यांत्रिक दोलन थक्के को तनाव प्रदान करता है, संरचना को एककोशिकीय मलबे में विघटित करता है19। हिस्टोट्रिप्सी बबल एक्टिविटी वीवो और इन विट्रो20 , 21 , 22दोनों में मुकर गए और अनट्रेक्ट रक्त के थक्केकाप्रभावी क्षरण प्रदान करतीहै। पूर्व अध्ययनों में23,24 ने दर्शाया है कि हिस्टोट्रिप्सी और लिस्टिक रेकॉम्बिनेंट टिश्यू-प्रकार प्लाज्मिनोजेन एक्टिवेटर (आरटी-पीए) का संयोजन अकेले lytic या हिस्टोट्रिप्सी की तुलना में उपचार प्रभावकारिता को काफी बढ़ाता है। यह परिकल्पना की जाती है कि हिस्टोट्रिप्सी बबल गतिविधि से जुड़े दो प्राथमिक तंत्र बेहतर उपचार प्रभावकारिता के लिए जिम्मेदार हैं: 1) बढ़ी हुई लाइटिक डिलीवरी के कारण फाइब्रिनोलिसिस में वृद्धि हुई है, और 2) थक्के के भीतर लाल रक्त कोशिकाओं का हीमोलिसिस। थक्का द्रव्यमान का थोक लाल रक्त कोशिकाओं24से शामिल है, और इसलिए, एरिथ्रोसाइट क्षरण पर नज़र रखने के नमूने के ablation के लिए एक अच्छा किराए है। अन्य गठित थक्के तत्वों की भी संभावना हिस्टोरिप्सी बबल गतिविधि के तहत विघटित हो जाती है लेकिन इस प्रोटोकॉल में विचार नहीं किया जाता है।
यहां, वीवीटी इन विट्रो के साथ एलियोट्रिप्सी के इलाज के लिए एक बेंचटॉप दृष्टिकोण रेखांकित किया गया है। प्रोटोकॉल हिस्टोरिप्सी स्रोत के महत्वपूर्ण ऑपरेटिंग मापदंडों, उपचार प्रभावकारिता का आकलन, और छवि मार्गदर्शन का वर्णन करता है। प्रोटोकॉल में एक iliofemoral शिराद खंड की नकल करने और मानव पूरे रक्त के थक्के का निर्माण करने के लिए एक प्रवाह चैनल डिजाइन करना शामिल है। प्रायोगिक प्रक्रिया प्रवाह चैनल में रखे थक्के के साथ हिस्टोट्रिप्सी एक्सपोजर प्राप्त करने के लिए हिस्टोट्रिप्सी स्रोत और इमेजिंग सरणी की स्थिति को रेखांकित करती है। थक्का व्यवधान प्राप्त करने और ऑफ-टारगेट बबल गतिविधि को कम करने के लिए प्रासंगिक इनसोनेशन पैरामीटर परिभाषित किए गए हैं। बबल गतिविधि के मार्गदर्शन और मूल्यांकन के लिए अल्ट्रासाउंड इमेजिंग का उपयोग24दर्शाया गया है । थक्के जन हानि, डी-डाइमर (फाइब्रिनोलिसिस), और हीमोग्लोबिन (हीमोलिसिस) जैसे उपचार प्रभावकारिता की मात्रा निर्धारित करने के लिए मैट्रिक्स23,24,25,26, 27बताए गए हैं। कुल मिलाकर, यह अध्ययन डीवीटी के इलाज के लिए lysotripsy की प्रभावकारिता को निष्पादित करने और उसका आकलन करने के लिए एक प्रभावी साधन प्रदान करता है।
Protocol
Representative Results
Discussion
प्रस्तावित प्रोटोकॉल lysotripsy के उपचार प्रभावकारिता की मात्रा निर्धारित करने के लिए एक मॉडल प्रस्तुत करता है। हालांकि प्रमुख विवरणों पर चर्चा की गई है, इस प्रोटोकॉल की सफलता के लिए विचार करने के लिए कुछ म?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान, ग्रांट R01HL13334 द्वारा वित्त पोषित किया गया था। लेखक डॉ केविन हैवर्थ को डॉ केविन हैवर्थ को प्रोटोकॉल डिजाइन करने में उनके समर्थन के लिए ड्राबकिन की परख और डॉ विक्टर बोल्लेन के साथ सहायता करने के लिए धन्यवाद देना चाहते हैं । लेखक भी हिस्टोरिप्सी सोर्स डिजाइन करने पर उनके मार्गदर्शन के लिए डॉ एडम मैक्सवेल के आभारी हैं ।
Materials
| Absorbing sheets | Precision acoustics | F28-SMALL-M | 300mm x 300 mm x 10 mm |
| Borosilicate Pasteur pippettes | Fisher Scientific | 1367820A | 14.6 cm length, 2 mL capacity |
| Centrifuge tubes | Eppendorf | 22364111 | 1.5 mL capacity |
| Drabkin's assay | Sigma Aldrich | D5941-6VL | |
| Draw syringe | Cole-Parmer | EW-07945-43 | 60 mL capacity |
| Filter bags | McMaster-Carr | 5162K111 | Remove particle size upto 1 microns |
| Flow channel tubing | McMaster-Carr | 5154K25 | Polyethylene-lined EVA plastic tubing (Outer diameter: 3/8", Inner diameter: 1/4" |
| Heating elements | Won Brothers | HT 300 Titanium | Titanium rods placed at the bottom of tank |
| Imaging array | Verasonics | L11-5v | 128 element with sensitivity from -55 to -49 dB |
| Low gelling agarose | Millipore Sigma | A9414 | |
| Model vessel | McMaster-Carr | 5234K98 | 6.6 cm length, 0.6 cm inner diameter, 1 mm thickness |
| Nanopure water | Barnstead | Nanopure Diamond | ASTM type I, 18 Mohm-cm resistivity |
| Plasma | Vitalant | 4PF000 | Plasma frozen within 24 hours |
| Plate reader | Biotek | Synergy Neo HST Plate Reader | For haemoglobin quantification |
| Probe cover | Civco | 610-362 | |
| Programming platform | MATLAB (the Mathworks, Natick, MA, USA) | ||
| Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) | Genentech | Activase | |
| Reservoir | Cole-Parmer | EW-07945-43 | 60 mL capacity |
| Syringe pump | Cole-Parmer | EW-74900-20 | pump attached to the syringe to draw the flow in the flow channel at a pre-determined fized rate |
| Transducer | In-house customized | Eight-element, elliptically-focused transducer (9 cm major axis, 7 cm minor axis and 6 cm focal length), powered by custom designed and built class D amplifier and matching network | |
| Ultrasound scaning system | Verasonics | Vantage Research Ultrasound System | |
| Water tank | Advanced acrylics | C133 | 14 x 14 x 12, 1/2" |
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