Normothermische negatieve drukventilatie ex situ longperfusie: evaluatie van longfunctie en metabolisme
Summary
Dit artikel beschrijft een varkensmodel van negatieve drukventilatie ex situ longperfusie, inclusief inkoop, aanhechting en beheer op het op maat gemaakte platform. De nadruk wordt gelegd op anesthesie- en chirurgische technieken, evenals het oplossen van problemen.
Abstract
Longtransplantatie (LTx) blijft de standaardzorg voor longziekte in het eindstadium. Een tekort aan geschikte donororganen en bezorgdheid over de kwaliteit van donororganen, verergerd door overmatige geografische transportafstand en strenge criteria voor de acceptatie van donororganen, vormen beperkingen voor de huidige LTx-inspanningen. Ex situ longperfusie (ESLP) is een innovatieve technologie die veelbelovend is gebleken in het verzachten van deze beperkingen. De fysiologische ventilatie en perfusie van de longen buiten het ontstekingsmilieu van het donorlichaam biedt ESLP verschillende voordelen ten opzichte van traditionele koude statische conservering (CSP). Er zijn aanwijzingen dat negatieve drukventilatie (NPV) ESLP superieur is aan positieve drukventilatie (PPV) ESLP, waarbij PPV meer significante door beademingsapparatuur geïnduceerde longbeschadiging, pro-inflammatoire cytokineproductie, longoedeem en bullaevorming induceert. Het NPV-voordeel is misschien te wijten aan de homogene verdeling van intrathoracale druk over het gehele longoppervlak. De klinische veiligheid en haalbaarheid van een aangepast NPV-ESLP-apparaat zijn aangetoond in een recente klinische studie met extender criteria donor (ECD) menselijke longen. Hierin wordt het gebruik van dit aangepaste apparaat beschreven in een juveniel varkensmodel van normotherme NPV-ESLP gedurende een duur van 12 uur, met bijzondere aandacht voor managementtechnieken. Pre-chirurgische voorbereiding, inclusief ESLP-software-initialisatie, priming en de-airing van het ESLP-circuit, en de toevoeging van antitrombotische, antimicrobiële en ontstekingsremmende middelen, is gespecificeerd. De intraoperatieve technieken van centrale lijninbrenging, longbiopsie, exsanguinatie, bloedafname, cardectomie en pneumonectomie worden beschreven. Verder wordt bijzondere aandacht besteed aan anesthesie-overwegingen, met anesthesie-inductie, onderhoud en dynamische modificaties geschetst. Het protocol specificeert ook de initialisatie, het onderhoud en de beëindiging van perfusie en ventilatie van het aangepaste apparaat. Dynamische orgaanmanagementtechnieken, waaronder veranderingen in ventilatie en metabole parameters om de orgaanfunctie te optimaliseren, worden grondig beschreven. Ten slotte wordt de fysiologische en metabole beoordeling van de longfunctie gekarakteriseerd en weergegeven in de representatieve resultaten.
Introduction
Longtransplantatie (LTx) blijft de standaardzorg voor longziekte in het eindstadium1; LTx heeft echter aanzienlijke beperkingen, waaronder onvoldoende gebruik van donororganen2 en een wachtlijststerfte van 40%3, wat hoger is dan elke andere solide orgaantransplantatie 4,5. De bezettingsgraad van donororganen is laag (20-30%) als gevolg van zorgen over de orgaankwaliteit. Overmatige geografische transportafstand, verergerd door strenge criteria voor de acceptatie van donororganen, verergert deze kwaliteitsproblemen. LTx volgt ook andere solide orgaantransplantaties in termen van langetermijntransplantaat en patiëntresultaten2. Primaire transplantaatdisfunctie (PGD), meestal veroorzaakt door ischemische reperfusieschade (IRI), vertegenwoordigt de belangrijkste oorzaak van 30-daagse mortaliteit en morbiditeit na LTx en verhoogt het risico op chronische transplantaatdisfunctie 6,7. Inspanningen om de IRI te verlagen en veilige transporttijden te verlengen zijn van het grootste belang om de resultaten voor patiënten te verbeteren.
Ex situ longperfusie (ESLP) is een innovatieve technologie die veelbelovend is gebleken in het verzachten van deze beperkingen. ESLP vergemakkelijkt het behoud, de beoordeling en de reconditionering van donorlongen vóór transplantatie. Het heeft bevredigende resultaten op korte en lange termijn laten zien na transplantatie van extended criteria donor (ECD) longen, wat heeft bijgedragen aan een toename van het aantal geschikte donorlongen voor LTx, waarbij de bezettingsgraad van organen in sommige centra met 20% is toegenomen 8,9,10. In vergelijking met de huidige klinische standaard voor LTx, koude statische conservering (CSP), biedt ESLP verschillende voordelen: de orgaanconserveringstijd is niet beperkt tot 6 uur, evaluatie van de orgaanfunctie is mogelijk vóór implantatie en vanwege continue orgaanperfusie kunnen wijzigingen worden aangebracht in het perfusaat dat de orgaanfunctie optimaliseert11.
De overgrote meerderheid van de huidige ESLP-apparaten die zijn ontworpen voor menselijk gebruik, maakt gebruik van positieve drukventilatie (PPV); recente literatuur heeft echter aangetoond dat deze beademingsstrategie inferieur is aan negatieve drukventilatie (NPV) ESLP, waarbij PPV meer significant door beademingsapparatuur geïnduceerd longletselinduceert 12,13,14,15. In zowel menselijke als varkenslongen vertoont NPV-ESLP een superieure orgaanfunctie in vergelijking met positieve druk ex situ longperfusie (PPV-ESLP) in verschillende fysiologische domeinen, waaronder pro-inflammatoire cytokineproductie, longoedeem en bullaevorming15. De homogene verdeling van intrathoracale druk over het gehele longoppervlak in NPV-ESLP is gesuggereerd als een belangrijke factor die ten grondslag ligt aan dit voordeel15,16. Naast de preklinische voordelen zijn de klinische veiligheid en haalbaarheid van NPV-ESLP aangetoond in een recente klinische studie17. Met behulp van een nieuw NPV-ESLP-apparaat werden twaalf uitgebreide criteria donor menselijke longen met succes bewaard, geëvalueerd en vervolgens getransplanteerd met 100% 30-daagse en 1-jarige overleving.
Het doel van dit manuscript is om een werkend protocol van het NPV-ESLP-apparaat van ons lab te demonstreren met behulp van juveniele varkenslongen onder normotherme omstandigheden gedurende 12 uur. Het chirurgisch ophalen wordt in detail behandeld en de initiatie, het beheer en de beëindiging van ons aangepaste softwareplatform worden ook beschreven. Ook de strategie voor weefselafname en het beheer van de monsters wordt toegelicht.
Protocol
Representative Results
Discussion
Er zijn verschillende kritieke chirurgische stappen samen met probleemoplossing nodig om een succesvolle ESLP-run te garanderen. Juveniele varkenslongen zijn uiterst delicaat in vergelijking met volwassen menselijke longen, dus de verkrijgende chirurg moet voorzichtig zijn bij het hanteren van varkenslongen. Het is van cruciaal belang om een “no-touch” -techniek te proberen om te voorkomen dat trauma en atelectase wordt veroorzaakt bij het ontleden van de longen. “No-touch” betekent het gebruik van de minimale hoeveelhei…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit onderzoek is gefinancierd in opdracht van Stichting Ziekenhuisonderzoek.
Materials
| 0 ETHIBOND Green 1 x 36" Endo Loop 0 | ETHICON | D8573 | |
| 2-0 SILK Black 12" x 18" Strands | ETHICON | SA77G | |
| ABL 800 FLEX Blood Gas Analyzer | Radiometer | 989-963 | |
| Adult-Pediatric Electrostatic Filter HME – Small | Covidien | 352/5877 | |
| Arterial Filter | SORIN GROUP | 01706/03 | |
| Backhaus Towel Clamp | Pilling | 454300 | |
| Biomedicus Pump | Maquet | BPX-80 | |
| Cable Ties – White 12” | HUASU International | HS4830001 | |
| Calcium Chloride | Fisher Scientific | C69-500G | |
| Cooley Sternal Retractor | Pilling | 341162 | |
| CUSHING Gutschdressing Forceps | Pilling | 466200 | |
| D-glucose | Sigma-Aldrich | G5767-500G | |
| Deep Deaver Retractor | Pilling | 481826 | |
| Debakey Straight Vascular Tissue Forceps | Pilling | 351808 | |
| Debakey-Metzenbaum Dissecting | Pilling | 342202 | |
| Scissors | Pilling | 342202 | |
| Endotracheal Tube 9.0mm CUFD | Mallinckrodt | 9590E | Cuff removed for ESLP apparatus |
| Flow Transducer | BIO-PROBE | TX 40 | |
| Human Albumin Serum | Grifols Therapeutics | 2223708 | |
| Infusion Pump | Baxter | AS50 | |
| Inspire 7 M Hollow Fiber Membrane Oxygenator | SORIN GROUP | K190690 | |
| Intercept Tubing 1/4" x 1/16" x 8' | Medtronic | 3108 | |
| Intercept Tubing 3/8" x 3/32" x 6' | Medtronic | 3506 | |
| Intercept Tubing Connector 3/8" x 1/2" | Medtronic | 6013 | |
| MAYO Dissecting Scissors | Pilling | 460420 | |
| Medical Carbon Dioxide Tank | Praxair | 5823115 | |
| Medical Nitrogen Tank | Praxair | NI M-K | |
| Medical Oxygen Tank | Praxair | 2014408 | |
| Organ Chamber | Tevosol | ||
| PlasmaLyte A | Baxter | TB2544 | |
| Poole Suction Tube | Pilling | 162212 | |
| Potassium Phosphate | Fischer Scientific | P285-500G | |
| Scale | TANITA | KD4063611 | |
| Silicon Support Membrane | Tevosol | ||
| Sodium Bicarbonate | Sigma-Aldrich | 792519-1KG | |
| Sodium Chloride 0.9% | Baxter | JB1324 | |
| Sorin XTRA Cell Saver | SORIN GROUP | 75221 | |
| Sternal Saw | Stryker | 6207 | |
| Surgical Electrocautery Device | Kls Martin | ME411 | |
| Temperature Sensor probe | Omniacell Tertia Srl | 1777288F | |
| THAM Buffer | Thermo Fisher Scientific | 15504020 | made from UltraPureTM Tris |
| TruWave Pressure Transducer | Edwards | VSYPX272 | |
| Two-Lumen Central Venous Catheter 7fr | Arrowg+ard | CS-12702-E | |
| Vorse Tubing Clamp | Pilling | 351377 | |
| Willauer-Deaver Retractor | Pilling | 341720 | |
| Yankauer Suction Tube | Pilling | 162300 |
Riferimenti
- Chambers, D. C., et al. The international thoracic organ transplant registry of the international society for heart and lung transplantation: Thirty-fifth adult lung and heart-lung transplant report-2018; focus theme: Multiorgan transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 37 (10), 1169-1183 (2018).
- Valapour, M., et al. OPTN/SRTR 2017 annual data report: Lung. American Journal of Transplantation. 19, 404-484 (2019).
- Chambers, D. C., et al. The registry of the international society for heart and lung transplantation: Thirty-fourth adult lung and heart-lung transplantation report-2017; focus theme: Allograft ischemic time. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 36 (10), 1047-1059 (2017).
- Klein, A. S., et al. Organ donation and utilization in the united states, 1999-2008. American Journal of Transplantation. 10 (4), 973-986 (2010).
- Singh, E., et al. Sequence of refusals for donor quality, organ utilization, and survival after lung transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 38 (1), 35-42 (2019).
- Bhorade, S. M., Vigneswaran, W., McCabe, M. A., Garrity, E. R. Liberalization of donor criteria may expand the donor pool without adverse consequence in lung transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 19 (12), 1199-1204 (2000).
- Snell, G. I., Griffiths, A., Levvey, B. J., Oto, T. Availability of lungs for transplantation: Exploring the real potential of the donor pool. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 27 (6), 662-667 (2008).
- Cypel, M., et al. Normothermic ex vivo lung perfusion in clinical lung transplantation. The New England Journal of Medicine. 364 (15), 1431-1440 (2011).
- Wallinder, A., et al. Early results in transplantation of initially rejected donor lungs after ex vivo lung perfusion: A case-control study. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 45 (1), 40-45 (2014).
- Cypel, M., et al. Experience with the first 50 ex vivo lung perfusions in clinical transplantation. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 144 (1), 1200-1206 (2012).
- Buchko, M. T., et al. Total parenteral nutrition in ex vivo lung perfusion: Addressing metabolism improves both inflammation and oxygenation. American Journal of Transplantation. 19 (12), 3390-3397 (2019).
- Andreasson, A. S. I., et al. Profiling inflammation and tissue injury markers in perfusate and bronchoalveolar lavage fluid during human ex vivo lung perfusion. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 51 (3), 577-586 (2017).
- Sadaria, M. R., et al. Cytokine expression profile in human lungs undergoing normothermic ex-vivo lung perfusion. The Annals of Thoracic Surgery. 92 (2), 478-484 (2011).
- Ricard, J. D., Dreyfuss, D., Saumon, G. Ventilator-induced lung injury. European Respiratory Journal. 42, 2-9 (2003).
- Aboelnazar, N. S., et al. Negative pressure ventilation decreases inflammation and lung edema during normothermic ex-vivo lung perfusion. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 37 (4), 520-530 (2018).
- Lai-Fook, S. J., Rodarte, J. R. Pleural pressure distribution and its relationship to lung volume and interstitial pressure. Journal of Applied Physiology. 70 (3), 967-978 (1991).
- Buchko, M. T., et al. Clinical transplantation using negative pressure ventilation ex situ lung perfusion with extended criteria donor lungs. Nature Communications. 11 (1), 5765 (2020).
- Buchko, M. T., et al. A low-cost perfusate alternative for ex vivo perfusion. Transplantation Proceedings. 52 (10), 2941-2946 (2020).
- Forgie, K. A., et al. Left lung orthotopic transplantation in a juvenile porcine model for ESLP. The Journal of Visualized Experiments. , (2021).
