دراسة تجريبية على التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة لمستويات Aβ و Tau في السائل الدماغي الشوكي للقرد الريسوس
Summary
هنا ، نصف إجراء دراسة تجريبية لاستكشاف تأثير التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة بترددات مختلفة (1 هرتز / 20 هرتز / 40 هرتز) على استقلاب Aβ و tau في السائل الدماغي الشوكي للقرد الريسي.
Abstract
وقد أظهرت الدراسات السابقة أن نظام وميض الضوء غير الغازية وتحفيز النغمة السمعية يمكن أن يؤثر على استقلاب Aβ و tau في الدماغ. كتقنية غير غازية ، تم تطبيق التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة (rTMS) لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية. استكشفت هذه الدراسة آثار rTMS على مستويات Aβ و tau في السائل الدماغي الشوكي للقرد الريسوس (CSF). هذه دراسة أحادية التعمية وذاتية التحكم. تم استخدام ثلاثة ترددات مختلفة (تردد منخفض ، 1 هرتز ؛ ترددات عالية ، 20 هرتز و 40 هرتز) من rTMS لتحفيز قشرة الفص الجبهي الظهرية الثنائية (DLPFC) لقرد ريسوس. تم استخدام طريقة القسطرة لجمع السائل الدماغي الشوكي. خضعت جميع العينات للكشف عن الرقائق السائلة لتحليل المؤشرات الحيوية CSF (Aβ42 ، Aβ42 / Aβ40 ، tTau ، pTau). تغيرت مستويات المؤشرات الحيوية CSF مع مرور الوقت بعد التحفيز بواسطة rTMS. بعد التحفيز ، أظهر مستوى Aβ42 في CSF اتجاها تصاعديا على جميع الترددات (1 هرتز و 20 هرتز و 40 هرتز) ، مع وجود اختلافات أكثر أهمية للترددات العالية (p < 0.05) مقارنة بالتردد المنخفض.
بعد rTMS عالي التردد ، زاد مستوى Tau (tTau) الكلي ل CSF على الفور في النقطة الزمنية لما بعد rTMS (p < 0.05) وانخفض تدريجيا بمقدار 24 ساعة. علاوة على ذلك ، أظهرت النتائج أن مستوى Tau المفسفرة (pTau) زاد مباشرة بعد 40 Hz rTMS (p < 0.05). أظهرت نسبة Aβ42/Aβ40 اتجاها تصاعديا عند 1 هرتز و 20 هرتز (p < 0.05). لم يكن هناك فرق كبير في مستويات تاو مع التحفيز منخفض التردد (1 هرتز). وبالتالي ، قد يكون للترددات العالية (20 هرتز و 40 هرتز) من rTMS تأثيرات إيجابية على مستويات Aβ و tau في ريسوس CSF ، في حين أن rTMS منخفض التردد (1 هرتز) يمكن أن يؤثر فقط على مستويات Aβ.
Introduction
أميلويد β (Aβ) وتاو هي مؤشرات حيوية مهمة CSF. يتكون Aβ من 42 حمضا أمينيا (Aβ1-42) ، وهو نتاج بروتين السلائف الأميلويد عبر الغشاء (APP) الذي يتم تحلله بواسطة β و γ الإفراز 1. Aβ1-42 قد تتجمع في لويحات أميلويد خارج الخلية في الدماغ بسبب خصائص قابليتها للذوبان1,2. تاو هو بروتين مرتبط بالأنابيب الدقيقة موجود بشكل رئيسي في المحاور العصبية ويشارك في النقل المحوري الأمامي 3. يحدث فرط فسفرة تاو غير الطبيعي بشكل رئيسي بسبب عدم التوازن بين الكينازات والفوسفاتيز ، مما يؤدي إلى انفصال تاو عن الأنابيب الدقيقة وتشكيل تشابك عصبي ليفي (NFT)1. يزداد تركيز تاو في السائل الدماغي الشوكي لأن بروتينات تاو وبروتينات تاو المفسفرة (pTau) يتم إطلاقها في الفضاء خارج الخلية أثناء العملية التنكسية العصبية. أظهرت الدراسات السابقة أن المؤشرات الحيوية ل CSF ذات صلة بالتغيرات المرضية الرئيسية الثلاثة لدماغ مرض الزهايمر (AD): لويحات الأميلويد خارج الخلية ، وتكوين NFT داخل الخلايا ، وفقدان الخلايا العصبية4. توجد تركيزات غير طبيعية من Aβ و tau في المرحلة المبكرة من AD ، مما يسمح بالتشخيص المبكر لمرض الزهايمر5,6.
في عام 2016 ، وجد تساي وآخرون أن وميض الضوء غير الغازي (40 هرتز) قلل من مستويات Aβ1-40 و Aβ1-42 في القشرة البصرية للفئران قبل الإيداع7. في الآونة الأخيرة ، أبلغوا أيضا أن تحفيز النغمة السمعية (40 هرتز) يحسن التعرف والذاكرة المكانية ، ويقلل من مستويات بروتين الأميلويد في الحصين والقشرة السمعية (AC) لفئران 5XFAD ، ويقلل من تركيزات pTau في نموذج P301S tauopathy 8. تشير هذه النتائج إلى أن التقنيات غير الغازية يمكن أن تؤثر على استقلاب Aβ و tau.
كأداة غير جراحية، يمكن للتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) تحفيز الأنسجة العصبية كهربائيا، بما في ذلك الحبل الشوكي والأعصاب الطرفية والقشرة الدماغية9. علاوة على ذلك ، يمكنه تعديل استثارة القشرة الدماغية في الموقع المحفز وفي الاتصالات الوظيفية. لذلك ، تم استخدام TMS في علاج الاضطرابات العصبية التنكسية والاختبارات التشخيصية والتشخيصية. الشكل الأكثر شيوعا للتدخل السريري في TMS ، rTMS ، يمكن أن يحفز تنشيط القشرة ، ويعدل استثارة القشرة ، وينظم الوظيفة المعرفية / الحركية.
وأفيد أن 20 هرتز rTMS كان له تأثير وقائي عصبي في المختبر ضد الضغوطات التأكسدية، بما في ذلك الغلوتامات وAβ وحسن الجدوى الكلية لخلايا HT22 الحصين وحيدة النسيلة في الفئران10. بعد تحفيز 1 هرتز rTMS ، تم تقليل إنزيم APP-cشق الموقع β 1 ، APP ، وشظاياه الطرفية C في الحصين بشكل كبير. والجدير بالذكر أن ضعف التقوية طويلة الأجل والتعلم المكاني والذاكرة في CA1 الحصين قد تم عكسه11،12. قام Bai et al. بالتحقيق في تأثير rTMS على خلل تذبذب غاما الناجم عن Aβ أثناء اختبار الذاكرة العاملة. وخلصوا إلى أن rTMS يمكن أن يعكس الخلل الوظيفي الناجم عن Aβ ، مما يؤدي إلى فوائد محتملة للذاكرة العاملة 13. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من التقارير حول آثار rTMS على استقلاب تاو والتغيرات الديناميكية في Aβ و tau في CSF قبل وبعد rTMS. يصف هذا البروتوكول إجراء التحقيق في آثار rTMS على ترددات مختلفة (تردد منخفض ، 1 هرتز ؛ ترددات عالية ، 20 هرتز ، و 40 هرتز) على مستويات Aβ و tau في ريسوس CSF.
Protocol
Representative Results
Discussion
Aβ1-42 ، وهي علامة حيوية راسخة ل AD ، هي علامة حيوية أساسية CSF تتعلق باستقلاب Aβ وتكوين لوحة الأميلويد في الدماغ وقد استخدمت على نطاق واسع في التجارب السريرية والعيادة 26. أظهرت الدراسات الحديثة أن نسبة السائل الدماغي الشوكي Aβ42 / Aβ40 هي علامة حيوية تشخيصية أفضل ل AD من Aβ42 …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يود المؤلفون أن يشكروا شركة Sichuan Green-House Biotech Co.، Ltd على توفير كرسي القرد والأجهزة النسبية الأخرى. لم يتلق هذا البحث أي منحة محددة من أي وكالة تمويل في القطاعات العامة أو التجارية أو غير الربحية.
Materials
| Anesthesia Puncture Kit for Single Use | Weigao, Shandong, China | ||
| CCY-I magnetic field stimulator | YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China | ||
| GraphPad Prism version 7.0 | GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA | ||
| Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | liquid chip detection | |
| MILLIPLEX Analyst 5.1 | EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA | ||
| Monkey Chair HH-E-1 | Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA | ||
| Zoletil 50 | Virbac, France | zolazepam–tiletamine |
Riferimenti
- Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. Alzheimer’s disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use. Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).
- Ohnishi, S., Takano, K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).
- Hernandez, F., Avila, J. Tauopathies. Cellular and Molecular Life Sciences. 64 (17), 2219-2233 (2007).
- Ballard, C., et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 377 (9770), 1019-1031 (2011).
- De Meyer, G., et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).
- Jansen, W. J., et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 313 (19), 1924-1938 (2015).
- Iaccarino, H. F., et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 540 (7632), 230-235 (2016).
- Martorell, A. J., et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition. Cell. 177 (2), 256-271 (2019).
- Kobayashi, M., Pascual-Leone, A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurology. 2 (3), 145-156 (2003).
- Post, A., Muller, M. B., Engelmann, M., Keck, M. E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. European Journal of Neuroscience. 11 (9), 3247-3254 (1999).
- Huang, Z., et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer’s disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 9, 292 (2017).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Bai, W., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Abeta1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory. Currrent Alzheimer Research. 15 (6), 570-577 (2018).
- Heo, J. H., et al. Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. Journal of Alzheimers Disease. 25 (3), 517-523 (2011).
- Lee, Y., et al. Insulin/IGF signaling-related gene expression in the brain of a sporadic Alzheimer’s disease monkey model induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin. Journal of Alzheimers Disease. 38 (2), 251-267 (2014).
- Zhang, Y., et al. Temporal analysis of blood-brain barrier disruption and cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases in rhesus monkeys subjected to transient ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (8), 2963-2974 (2017).
- Liao, X., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an alternative therapy for cognitive impairment in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Journal of Alzheimers Disease. 48 (2), 463-472 (2015).
- Hwang, J. M., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Uhm, K. E., Chang, W. H. Different responses to facilitatory rTMS according to BDNF genotype. Clinical Neurophysiology. 126 (7), 1348-1353 (2015).
- Uhm, K. E., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Hwang, J. M., Chang, W. H. BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients. Neuroscience Letters. 594, 117-121 (2015).
- Ahmed, M. A., Darwish, E. S., Khedr, E. M., El Serogy, Y. M., Ali, A. M. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer’s dementia. Journal of Neurology. 259 (1), 83-92 (2012).
- Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Aβ(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
- Cotelli, M., et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 82 (7), 794-797 (2011).
- Dobrowolska, J. A., et al. CNS amyloid-beta, soluble APP-alpha and -beta kinetics during BACE inhibition. Journal of Neuroscience. 34 (24), 8336-8346 (2014).
- Sankaranarayanan, S., et al. First demonstration of cerebrospinal fluid and plasma A beta lowering with oral administration of a beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 inhibitor in nonhuman primates. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 328 (1), 131-140 (2009).
- Schoenfeld, H. A., et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey. Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).
- Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H. Amyloid biomarkers in Alzheimer’s disease. Trends in Pharmacological Sciences. 36 (5), 297-309 (2015).
- Janelidze, S., et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).
- Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. W., Wiltfang, J. Reproducibility of Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid-biomarker measurements under clinical routine conditions. Journal of Alzheimers Disease. 62 (1), 203-212 (2018).
- Dubois, B., et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurology. 13 (6), 614-629 (2014).
- Schuff, N., et al. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer’s disease in relation to ApoE genotype and biomarkers. Brain. 132, 1067-1077 (2009).
- Stricker, N. H., et al. CSF biomarker associations with change in hippocampal volume and precuneus thickness: implications for the Alzheimer’s pathological cascade. Brain Imaging and Behavior. 6 (4), 599-609 (2012).
- Cirrito, J. R., et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 48 (6), 913-922 (2005).
- Duits, F. H., et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers & Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).
- Engelborghs, S., et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).
- Costerus, J. M., Brouwer, M. C., van de Beek, D. Technological advances and changing indications for lumbar puncture in neurological disorders. Lancet Neurology. 17 (3), 268-278 (2018).
- Wang, Y. F., et al. Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study. Brain. 138, 1492-1498 (2015).
- Schmidt, F., et al. Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).
