Inherent Dynamics Visualizer, en interaktiv applikation för utvärdering och visualisering av utgångar från en pipeline för genreglerande nätverk
Summary
Inherent Dynamics Visualizer är ett interaktivt visualiseringspaket som ansluter till ett genreglerande nätverksingsverktyg för förbättrad, strömlinjeformad generering av funktionella nätverksmodeller. Visualizern kan användas för att fatta mer välgrundade beslut för att parametrisera härledningsverktyget, vilket ökar förtroendet för de resulterande modellerna.
Abstract
Att utveckla genreglerande nätverksmodeller är en stor utmaning inom systembiologi. Flera beräkningsverktyg och pipelines har utvecklats för att hantera denna utmaning, inklusive den nyutvecklade Inherent Dynamics Pipeline. Inherent Dynamics Pipeline består av flera tidigare publicerade verktyg som fungerar synergistiskt och är anslutna linjärt, där utgången av ett verktyg sedan används som indata för följande verktyg. Som med de flesta beräkningstekniker kräver varje steg i Inherent Dynamics Pipeline att användaren gör val om parametrar som inte har en exakt biologisk definition. Dessa val kan ha en betydande inverkan på genregleringsnätverksmodeller som produceras av analysen. Av denna anledning kan förmågan att visualisera och utforska konsekvenserna av olika parameterval i varje steg bidra till att öka förtroendet för valen och resultaten. Inherent Dynamics Visualizer är ett omfattande visualiseringspaket som effektiviserar processen att utvärdera parameterval genom ett interaktivt gränssnitt i en webbläsare. Användaren kan separat undersöka utdata för varje steg i pipelinen, göra intuitiva ändringar baserat på visuell information och dra nytta av automatisk produktion av nödvändiga indatafiler för Inherent Dynamics Pipeline. Inherent Dynamics Visualizer ger en oöverträffad nivå av tillgång till ett mycket invecklat verktyg för upptäckt av genreglerande nätverk från tidsserie transkriptomiska data.
Introduction
Många viktiga biologiska processer, såsom celldifferentiering och miljörespons, styrs av uppsättningar gener som interagerar med varandra i ett genregleringsnätverk (GRN). Dessa GRN producerar den transkriptionsdynamik som behövs för att aktivera och upprätthålla den fenotyp de kontrollerar, så att identifiera komponenterna och topologiska strukturen hos GRN är nyckeln till att förstå många biologiska processer och funktioner. Ett GRN kan modelleras som en uppsättning interagerande gener och/eller genprodukter som beskrivs av ett nätverk vars noder är generna och vars kanter beskriver interaktionens riktning och form (t.ex. aktivering/repression av transkription, postöversättningsmodifiering osv.) 1. Interaktioner kan sedan uttryckas som parametriserade matematiska modeller som beskriver den inverkan en reglerande gen har på produktionen av dess mål 2,3,4. Slutsatsen av en GRN-modell kräver både en slutsats om interaktionsnätverkets struktur och uppskattning av de underliggande interaktionsparametrarna. En mängd olika beräkningsinferensmetoder har utvecklats som intar tidsserie genuttrycksdata och utdata GRN-modeller5. Nyligen utvecklades en ny GRN-inferensmetod, kallad Inherent Dynamics Pipeline (IDP), som använder tidsseriegenuttrycksdata för att producera GRN-modeller med märkta regulator-målinteraktioner som kan producera dynamik som matchar den observerade dynamiken i genuttrycksdata6. IDP är en serie verktyg som är anslutna linjärt till en pipeline och kan delas upp i tre steg: ett nodsökningssteg som rangordnar gener baserat på genuttrycksegenskaper som är kända eller misstänks vara relaterade till grn7,8: s funktion, ett Edge Finding-steg som rangordnar parat regulatoriska relationer8, 9, och ett network finding-steg som producerar GRN-modeller som kan producera den observerade dynamiken10,11,12,13,14,15.
Liksom de flesta beräkningsmetoder kräver IDP en uppsättning användarspecificerade argument som dikterar hur indata analyseras, och olika uppsättningar argument kan ge olika resultat på samma data. Flera metoder, inklusive IDP, innehåller till exempel argument som tillämpar ett visst tröskelvärde på data, och om du ökar/minskar detta tröskelvärde mellan på varandra följande körningar av den aktuella metoden kan det leda till olika resultat mellan körningar (se Tillägg anmärkning 10: Nätverks slutferensmetoder för5). Att förstå hur varje argument kan påverka analysen och efterföljande resultat är viktigt för att uppnå högt förtroende för resultaten. Till skillnad från de flesta GRN-härledningsmetoder består IDP av flera beräkningsverktyg, var och en med sin egen uppsättning argument som en användare måste ange och var och en har sina egna resultat. Medan IDP tillhandahåller omfattande dokumentation om hur man parametriserar varje verktyg, gör det ömsesidiga beroendet för varje verktyg på utgången av föregående steg att parametrisera hela pipelinen utan mellanliggande analyser utmanande. Argumenten i edge- och nätverkssökningsstegen kommer till exempel sannolikt att informeras av tidigare biologisk kunskap, och beror därför på datauppsättningen och/eller organismen. För att förhöra mellanliggande resultat skulle det behövas en grundläggande förståelse för programmering, liksom en djup förståelse för alla resultatfiler och deras innehåll från IDP.
Inherent Dynamics Visualizer (IDV) är ett interaktivt visualiseringspaket som körs i en användares webbläsarfönster och ger användare av IDP ett sätt att bedöma effekten av deras argumentval på resultat från alla steg i IDP. IDV navigerar i en komplicerad katalogstruktur som produceras av IDP och samlar in nödvändiga data för varje steg och presenterar data i intuitiva och interaktiva figurer och tabeller som användaren kan utforska. När du har utforskat dessa interaktiva skärmar kan användaren producera nya data från ett IDP-steg som kan baseras på mer välgrundade beslut. Dessa nya data kan sedan omedelbart användas i nästa respektive steg i IDP. Dessutom kan utforskning av data hjälpa till att avgöra om ett IDP-steg ska köras igen med justerade parametrar. IDV kan förbättra användningen av IDP, samt göra användningen av IDP mer intuitiv och lättillgänglig, vilket framgår av att undersöka kärnan oscillator GRN i jästcellcykeln. Följande protokoll innehåller IDP-resultat från en fullständigt parametriserad IDP-körning jämfört med en metod som innehåller IDV efter körningar av varje IDP-steg, dvs. node, edge och nätverkssökning.
Protocol
Representative Results
Discussion
Grns slutsatser är en viktig utmaning inom systembiologin. IDP genererar modell-GRN från genuttrycksdata med hjälp av en sekvens av verktyg som använder data på allt mer komplexa sätt. Varje steg kräver beslut om hur data ska bearbetas och vilka element (gener, funktionella interaktioner) som skickas till nästa lager av IDP. Effekterna av dessa beslut på IDP-resultaten är inte lika uppenbara. För att hjälpa till i detta avseende tillhandahåller IDV användbara interaktiva visualiseringar av utdata från ensk…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete finansierades av NIH-bidraget R01 GM126555-01 och NSF-bidrag DMS-1839299.
Materials
| Docker | https://docs.docker.com/get-docker/ | ||
| Git | https://git-scm.com/ | ||
| Inherent Dynamics Pipeline | https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline | ||
| Inherent Dynamics Visualizer | https://gitlab.com/bertfordley/inherent_dynamics_visualizer | ||
| Miniconda | https://docs.conda.io/en/latest/miniconda.html | ||
| Pip | https://pip.pypa.io/en/stable/ |
Riferimenti
- Karlebach, G., Shamir, R. Modelling and analysis of gene regulatory networks. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (10), 770-780 (2008).
- Aijö, T., Lähdesmäki, H. Learning gene regulatory networks from gene expression measurements using non-parametric molecular kinetics. Bioinformatics. 25 (22), 2937-2944 (2009).
- Huynh-Thu, V. A., Sanguinetti, G. Combining tree-based and dynamical systems for the inference of gene regulatory networks. Bioinformatics. 31 (10), 1614-1622 (2015).
- Oates, C. J., et al. Causal network inference using biochemical kinetics. Bioinformatics. 30 (17), 468-474 (2014).
- Marbach, D., et al. Wisdom of crowds for robust gene network inference. Nature Methods. 9 (8), 796-804 (2012).
- . Inherent Dynamics Pipeline Available from: https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline (2021)
- Motta, F. C., Moseley, R. C., Cummins, B., Deckard, A., Haase, S. B. Conservation of dynamic characteristics of transcriptional regulatory elements in periodic biological processes. bioRxiv. , (2020).
- . LEMpy Available from: https://gitlab.com/biochron/lempy (2021)
- McGoff, K. A., et al. The local edge machine: inference of dynamic models of gene regulation. Genome Biology. 17, 214 (2016).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. Model rejection and parameter reduction via time series. SIAM Journal on Applied Dynamical Systems. 17 (2), 1589-1616 (2018).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. Database of Dynamic Signatures Generated by Regulatory Networks (DSGRN). Lecture Notes in Computer Science. (including Subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). , 300-308 (2017).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. DSGRN: Examining the dynamics of families of logical models. Frontiers in Physiology. 9. 9, 549 (2018).
- . DSGRN Available from: https://github.com/marciogameiro/DSGRN (2021)
- . Dsgm_Net_Gen Available from: https://github.com/breecummins/dsgrn_net_gen (2021)
- . Dsgrn_Net_Query Available from: https://github.com/breecummins/dsgrn_net_query (2021)
- Orlando, D. A., et al. Global control of cell-cycle transcription by coupled CDK and network oscillators. Nature. 453 (7197), 944-947 (2008).
- Monteiro, P. T., et al. YEASTRACT+: a portal for cross-species comparative genomics of transcription regulation in yeasts. Nucleic Acids Research. 48 (1), 642-649 (2020).
- de Bruin, R. A. M., et al. Constraining G1-specific transcription to late G1 phase: The MBF-associated corepressor Nrm1 acts via negative feedback. Molecular Cell. 23 (4), 483-496 (2006).
- Horak, C. E., et al. Complex transcriptional circuitry at the G1/S transition in Saccharomyces cerevisiae. Genes & Development. 16 (23), 3017-3033 (2002).
- Cherry, J. M., et al. Saccharomyces genome database: The genomics resource of budding yeast. Nucleic Acids Research. 40, 700-705 (2012).
- Zhu, G., et al. Two yeast forkhead genes regulate the cell cycle and pseudohyphal growth. Nature. 406 (6791), 90-94 (2000).
- Loy, C. J., Lydall, D., Surana, U. NDD1, a high-dosage suppressor of cdc28-1N, is essential for expression of a subset of late-S-phase-specific genes in saccharomyces cerevisiae. Molecular and Cellular Biology. 19 (5), 3312-3327 (1999).
- Cho, C. Y., Kelliher, C. M., Hasse, S. B. The cell-cycle transcriptional network generates and transmits a pulse of transcription once each cell cycle. Cell Cycle. 18 (4), 363-378 (2019).
- Smith, L. M., et al. An intrinsic oscillator drives the blood stage cycle of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Science. 368 (6492), 754-759 (2020).
