Steriele pericarditis bij Aachener minivarkens als model voor atriale myopathie en atriumfibrilleren
Summary
We beschrijven een steriel pericarditismodel bij minivarkens om atriale myopathie en atriale fibrillatie (AF) te bestuderen. We presenteren chirurgische en anesthesietechnieken, strategieën voor vasculaire toegang en een protocol om de induceerbaarheid van AF te bestuderen.
Abstract
Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aritmie veroorzaakt door structurele remodellering van de boezems, ook wel atriale myopathie genoemd. De huidige therapieën richten zich alleen op de elektrische afwijkingen en niet op de onderliggende atriale myopathie. Voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën is een reproduceerbaar groot diermodel van atriale myopathie noodzakelijk. Dit artikel presenteert een model van steriele pericarditis-geïnduceerde atriale myopathie bij Aachener minivarkens. Steriele pericarditis werd geïnduceerd door steriel talk te spuiten en een laag steriel gaas over het atriale epicardiale oppervlak achter te laten. Dit leidde tot ontsteking en fibrose, twee cruciale componenten van de pathofysiologie van atriale myopathie, waardoor de boezems vatbaar werden voor de inductie van AF. Twee pacemaker-elektroden werden epicardiaal op elk atrium geplaatst en verbonden met twee pacemakers van verschillende fabrikanten. Deze strategie maakte herhaalde niet-invasieve atriale geprogrammeerde stimulatie mogelijk om de induceerbaarheid van AF op bepaalde tijdstippen na de operatie te bepalen. Verschillende protocollen om de af-induceerbaarheid te testen werden gebruikt. De voordelen van dit model zijn de klinische relevantie, met AF-induceerbaarheid en de snelle inductie van ontsteking en fibrose – beide aanwezig in atriale myopathie – en de reproduceerbaarheid ervan. Het model zal nuttig zijn bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën gericht op atriale myopathie en AF.
Introduction
Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis, wat leidt tot aanzienlijke morbiditeit, mortaliteit en zorgkosten1. In veel gevallen is AF slechts het elektrische symptoom van de onderliggende atriale myopathie, die wordt gedefinieerd door structurele, elektrische, autonome en contractiele remodellering van de boezems. Deze atriale myopathie kan leiden tot AF en beroerte 2,3. De meeste therapieën richten zich alleen op de elektrische remodellering, maar richten zich niet op de onderliggende structurele veranderingen in de boezems (ontsteking en fibrose)4,5,6,7. Dit is waarschijnlijk een van de redenen waarom de huidige therapieën slechts marginaal effectief zijn, vooral bij meer geavanceerde atriale myopathie8.
Een reproduceerbaar diermodel is cruciaal om de ontsteking en fibrose die aanwezig zijn bij atriale myopathie aan te pakken. Atriale tachypacing modellen zijn ontwikkeld bij verschillende grote diersoorten 9,10,11,12. In deze modellen wordt het atriale weefsel gedurende lange perioden continu getemporiseerd om elektrische en uiteindelijk structurele veranderingen te induceren. De belangrijkste nadelen van tachypacing-modellen zijn de lange duur voordat structurele tekenen van atriale myopathie verschijnen en hun relevantie alleen voor klinische syndromen waarbij elektrische afwijkingen zich ontwikkelen vóór de atriale myopathie. Een theoretisch risico is pacing-lead falen als gevolg van fibrose tijdens lange follow-up9.
In modellen van steriele pericarditis wordt steriel talk over het epicardiale oppervlak van de boezems gespoten om een acute ontstekings- en fibrotische reactie te induceren, resulterend in atriale myopathie13,14. Varkens hebben een cardiale anatomie en fysiologie die vergelijkbaar is met die van mensen, en daarom hebben varkensmodellen een hoge translationele relevantie. De voordelen van het gebruik van minivarkens zijn dat ze gemakkelijker te hanteren zijn vanwege hun kleinere formaat dan conventionele varkensstammen en gedurende een lange periode kunnen worden onderhouden zonder een significante toename van het lichaamsgewicht10. Al deze redenen maken steriele pericarditis bij minivarkens een uitstekend model voor het onderzoek naar atriale myopathie en fibrillatie. Dit protocol en deze video zijn bedoeld om de installatie van dit model in verschillende onderzoeksfaciliteiten te vergemakkelijken en protocollen te standaardiseren om de induceerbaarheid van AF te bestuderen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Een betrouwbaar groot diermodel is een belangrijke troef voor de studie van atriale myopathie en AF en de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor AF. Implantatie van pacemakerkabels op het atriale epicardium maakte een longitudinale follow-up en repetitieve elektrofysiologische tests mogelijk, wat moeilijk is bij kleine dieren. Minivarkens zijn gemakkelijk te hanteren en hun hart is structureel en fysiologisch vergelijkbaar met het menselijk hart10.
Het steriele perica…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd ondersteund door een Industrieel OnderzoeksFonds/Strategisch Basisonderzoek (IOF/SBO) onderzoeksbeurs (PID34923) en een Geconcerteerde Onderzoeksactie (GOA) beurs (PID36444) van de Universiteit Antwerpen; door een Senior Clinical Investigator fellowship (aan VFS) en onderzoeksbeurzen van het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (Aanvraagnummers 1842219N, G021019N, G0D0520N en G021420N); door een onderzoekssubsidie van ERA.Net RUS Plus (2018, Project Consortium 278); door een Vlaamse Interuniversitaire Raad/Interuniversitair Bijzonder OnderzoeksFonds (VLIR/iBOF) beurs (20-VLIR-iBOF-027). We bedanken de firma’s Abbott en Boston Scientific voor het sponsoren van een groot deel van de pacemakerleads en de firma’s Medtronic en Biotronik voor de lening van een pacemakerprogrammeur. We danken de dierenmedewerkers van de dierenfaciliteit van de Universiteit Antwerpen voor hun uitstekende verzorging van de dieren.
Materials
| Aachener minipig, 6-months old, male, castrated, weight 15-25 kg | Carfil | ||
| Anesthesia and preparation | |||
| ECG electrodes | |||
| Endotracheal tube 6.5 mm ID | Covidien | 115-65OR | |
| External cardioverter-defibrillator | Innomed | Cardio-aid 200B | |
| Heating pad | OK. | OUB 60321 | |
| Intravenous catheter 22 GA, 1 Inch | BD | 381323 | |
| Laryngoscope blade size 4 | Miller | SUS426601 | |
| Monitor | GE Medical systems | 2600040-003 | |
| Respirator | Datex-Ohmeda | 1009-9000-000 | |
| Shaver | Aesculap | GT 104 / REF 985203 | |
| Syringe driver pump | Fresenius Kabi | 082470 | |
| Arterial and central venous line placement | |||
| 3-lumen central venous catheterization set, 7 French, 16 cm, 0.032 Inch guide | Arrow medical | EU-22703-EN | |
| Arteral catheter 3 French, 8 cm | Vygon | 1,15,090 | |
| Caresite Luer access device | B. Braun | 415122-01 | |
| Fluids: IV bags of Plasmalyte, Glucose 5%, NaCl 0.9% (500 mL or 1000 mL) | |||
| heparinized saline | |||
| Needles: 18 Ga / 40 mm and 22 Ga / 40 mm | |||
| Pressure monitoring set, 195 cm | Edwards Lifesciences | T005021M | |
| Pressure tubing 180 cm | Edwards Lifesciences | 50P172 | |
| suture with needle | |||
| Syringes Luerlok: 2 mL, 5 mL, 10 mL, 20 mL, 50 mL | |||
| Ultrasound gel | Zealand coating | 446-1 | |
| Ultrasound with vascular probe | Philips healthcare | EPIQ 7C / REF BZE1723 | |
| Surgical set | |||
| Blunt-tip surgical scissors | Martin | 11-934-25 | |
| 60 degrees curved Debakey forceps | Aesculap | FB403 | |
| Anatomical forceps | AS | 13-102-16 | |
| Debakey forceps | Geister | 10-0634 | |
| Electrocautery module | Alsa | Alsatom SU 140/D MPC | |
| Holders for stainless steel wire | COBE | 013-123 | |
| Mosquito | Leibinger | 32-01008 | |
| Needledriver, fine | Delacroix-Chevalier | 50302-21 | |
| Needledriver, normal | Aesculap | BM 77 | |
| Rib spreader | Martin | 24-178-01 | |
| Scalpel | Swann-Morton | 0511 | no. 24 |
| Scissors for stainless steel wire | Jakobi | 411830 | |
| Spreaders | AS | 16-058-00 | |
| Sternum saw | Eure-Power | 5000020 | |
| Sternum saw blade | MicroAire | ZR-032M | |
| Surgical consumables | |||
| Disinfectant: iodine, chlorhexidine | |||
| Electrocautery pencil with push button, cable 5 m | Dongguan QueenMed Equipment | ESPB4001LQ | |
| Gastric tube | Vygon | 390.12 | |
| Mersilene-0, 75 cm | Ethicon | F2505H | |
| Monocryl 3-0, 70 cm | Ethicon | Y423H | |
| Mouth masks, hair nets | |||
| Oriflex-4 vacuum flask for surgical draining | Oriplast Krayer | VK00352 | |
| Prolene 6-0, 75 cm | Ethicon | 8711H | |
| Stainless steel monofilament non-absorbable suture | Ethicon | W995 | |
| Sterile drapes | 3M | 9010 | |
| Sterile gauze 20 x 10 cm | Stella | 35921 | |
| Sterile gloves | |||
| Sterile surgical gown | |||
| Steritalc PF3 | Novatech | 16863 | |
| Vicryl-0, 75 cm | Ethicon | V324H | |
| Cardiac pacing | |||
| Bipolar pacing lead Fineline II Sterox EZ 58 cm | Boston Scientific | 4474 | |
| Bipolar pacing lead Tendril STS 58 cm | Abbott | 2088TC | |
| Ellegaard Göttingen Minipig Frame 3 | Lomir | DF H1PU | |
| Ellegaard Göttingen Minipig Sling Cover | Lomir | SS CEG1 | |
| Micropace cardiac stimulator | Boston Scientific | EPS 320 | |
| Pacemaker for pacing | Medtronic | Azure XT DR MRI SureScan | |
| Pacemaker for sensing | Biotronik | Eluna 8 DR-T | |
| Pacemaker programmer for pacing | Medtronic | CareLink Encore 29901A | |
| Pacemaker programmer for sensing | Biotronik | ICS 3000 DS CD-W US | |
| Medication | |||
| Adrenaline 1 mg/mL, 1 mL | Sterop | ||
| Atropine 0.5 mg/mL, 1 mL | Sterop | ||
| Catapressan 150 µg/mL, 1 ml clonidine | Boehringer Ingelheim | BE021402 | |
| Cefazoline 2 g powder | Mylan | BE319794 | |
| Cordarone 50 mg/mL, 3 mL amiodarone | Sanofi | ||
| Durogesic 50 µg/h fentanyl patches | Janssen-Cilag | ||
| Glucose 5%, 500 mL | Baxter | AE0063 | |
| Ketalar 50 mg/mL, 10 mL | Pfizer | 804101 | |
| Lanoxin 0.25 mg/mL, 2 mL digoxine | Aspen | ||
| Marcaine 0.5% + adrenaline 1:200,000 | Aspen | ||
| Midazolam 5 mg/ml, 3 mL | B. Braun | 3521740 | |
| Morfine 10 mg/mL, 1 mL | Sterop | ||
| NaCl 0.9%, 500 mL | Baxter | AKE1323 | |
| Nitro Pohl 1 mg/mL, 5 mL nitroglycerine | Pohl Boskamp | ||
| Noradrenaline 1 mg/mL, 4 mL | Aguettant | ||
| Plasmalyte 1000 mL | Baxter | AKE0324 | |
| Propofol 10 mg/mL, 20 mL | B. Braun | 3521810 | |
| Protamine 1400 IU/mL, 5 mL | Leo pharma | ||
| Rapifen 0.5 mg/mL, 2 mL | Janssen-Cilag | 95103 | |
| Seloken 1 mg/mL, 5 mL metoprolol | AstraZeneca | ||
| Sevorane Quick Fill 100% sevoflurane, 250 mL | Abbvie | 1283-415 | |
| Tracrium 10 mg/mL, 5 mL atracurium | Aspen |
Riferimenti
- Hindricks, G., et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European Heart Journal. 42 (5), 373 (2021).
- Sajeev, J. K., Kalman, J. M., Dewey, H., Cooke, J. C., Teh, A. W. The atrium and embolic stroke: myopathy not atrial fibrillation as the requisite determinant. JACC. Clinical Electrophysiology. 6 (3), 251-261 (2020).
- Shen, M. J., Arora, R., Jalife, J. Atrial myopathy. JACC: Basic to Translational Science. 4 (5), 640-654 (2019).
- Jalife, J., Kaur, K. Atrial remodeling, fibrosis, and atrial fibrillation. Trends in Cardiovascular Medicine. 25 (6), 475-484 (2015).
- Fu, X. X., et al. Interleukin-17A contributes to the development of post-operative atrial fibrillation by regulating inflammation and fibrosis in rats with sterile pericarditis. International Journal of Molecular Medicine. 36 (1), 83-92 (2015).
- Liao, J., et al. TRPV4 blockade suppresses atrial fibrillation in sterile pericarditis rats. JCI Insight. 5 (23), 137528 (2020).
- Zhang, Y., et al. Role of inflammation in the initiation and maintenance of atrial fibrillation and the protective effect of atorvastatin in a goat model of aseptic pericarditis. Molecular Medicine Reports. 11 (4), 2615-2623 (2015).
- Vizzardi, E., et al. Risk factors for atrial fibrillation recurrence: a literature review. Journal of Cardiovascular Medicine. 15 (3), 235-253 (2014).
- Dosdall, D. J., et al. Chronic atrial fibrillation causes left ventricular dysfunction in dogs but not goats: experience with dogs, goats, and pigs. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 305 (5), 725-731 (2013).
- Schuttler, D., et al. Animal models of atrial fibrillation. Circulation Research. 127 (1), 91-110 (2020).
- Wijffels, M. C., Kirchhof, C. J., Dorland, R., Allessie, M. A. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 92 (7), 1954-1968 (1995).
- Willems, R., Ector, H., Holemans, P., Van De Werf, F., Heidbuchel, H. Effect of different pacing protocols on the induction of atrial fibrillation in a transvenously paced sheep model. Pacing and Clinical Electrophysiology. 24 (6), 925-932 (2001).
- Pagé, P. L., Plumb, V. J., Okumura, K., Waldo, A. L. A new animal model of atrial flutter. Journal of the American College of Cardiology. 8 (4), 872-879 (1986).
- Schwartzman, D., et al. A plasma-based, amiodarone-impregnated material decreases susceptibility to atrial fibrillation in a post-cardiac surgery model. Innovations. 11 (1), 59-63 (2016).
- BCFI vzw. Vetcompendium BCFIvet Available from: https://www.vetcompendium.be/nl (2021)
- Swindle, M. M., Smith, A. C. . Swine in the laboratory. Surgery, anesthesia, imaging, and experimental techniques, Third edition. , (2016).
- Unit for Laboratory Animal Medicine. Guidelines on anesthesia and analgesia in swine Available from: https://az.research.umich.edu/animalcare/guidelines/guidelines-anesthesia-and-analgesia-swine (2021)
- Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (52), e2652 (2011).
