Atriyal Miyopati ve Atriyal Fibrilasyon için Bir Model Olarak Aachener Minipiglerde Steril Perikardit
Summary
Atriyal miyopati ve atriyal fibrilasyonu (AF) incelemek için minidomuzlarda steril bir perikardit modeli tanımladık. Bu yazıda cerrahi ve anestezik teknikler, vasküler erişim stratejileri ve AF’nin indüklenebilirliğini incelemek için bir protokol sunulmaktadır.
Abstract
Atriyal fibrilasyon (AF), atriyal miyopati olarak da adlandırılan atriyumun yapısal olarak yeniden şekillenmesinden kaynaklanan en yaygın aritmidir. Mevcut tedaviler sadece elektriksel anormallikleri hedef alır, altta yatan atriyal miyopatiyi değil. Yeni tedavilerin geliştirilmesi için, atriyal miyopatinin tekrarlanabilir büyük bir hayvan modeli gereklidir. Bu yazıda Aachener minipiglerinde steril perikardit kaynaklı atriyal miyopatinin bir modeli sunulmaktadır. Steril perikardit, steril talk pusuya püskürtülerek ve atriyal epikardiyal yüzey üzerinde steril bir gazlı bez tabakası bırakılarak indüklendi. Bu, atriyal miyopatinin patofizyolojisinin iki önemli bileşeni olan inflamasyon ve fibrozise yol açtı ve atriyumu AF indüksiyonuna duyarlı hale getirdi. Her atriyuma epikardiyal olarak iki kalp pili elektrodu yerleştirildi ve farklı üreticilerin iki kalp piline bağlandı. Bu strateji, cerrahi sonrası belirli zaman noktalarında AF’nin indüklenebilirliğini belirlemek için tekrarlanan non-invaziv atriyal programlı stimülasyona izin verdi. AF indüklenebilirliğini test etmek için farklı protokoller kullanılmıştır. Bu modelin avantajları, AF indüklenebilirliği ve her ikisi de atriyal miyopatide mevcut olan inflamasyon ve fibrozun hızlı indüksiyonu ile klinik önemi ve tekrarlanabilirliğidir. Model, atriyal miyopati ve AF’yi hedef alan yeni tedavilerin geliştirilmesinde yararlı olacaktır.
Introduction
Atriyal fibrilasyon (AF) en sık görülen kardiyak aritmidir ve önemli morbidite, mortalite ve sağlık giderlerine yol açmaktadır1. Birçok durumda, AF, atriyumun yapısal, elektriksel, otonomik ve kontraktil yeniden şekillenmesi ile tanımlanan altta yatan atriyal miyopatinin elektriksel semptomudur. Bu atriyal miyopati AF ve inme 2,3’e yol açabilir. Çoğu tedavi sadece elektriksel yeniden şekillenmeyi hedefler, ancak atriyumdaki altta yatan yapısal değişiklikleri (inflamasyon ve fibroz) hedeflemez4,5,6,7. Bu muhtemelen mevcut tedavilerin, özellikle daha ileri atriyal miyopati8’de, sadece marjinal olarak etkili olmasının nedenlerinden biridir.
Atriyal miyopatide bulunan inflamasyon ve fibrozu hedeflemek için tekrarlanabilir bir hayvan modeli çok önemlidir. Atriyal taşiklik modelleri birkaç büyük hayvan türündegeliştirilmiştir 9,10,11,12. Bu modellerde, atriyal doku, elektriksel ve nihayetinde yapısal değişikliklere neden olmak için uzun süreler boyunca sürekli olarak hızlandırılır. Taşikaklık modellerinin başlıca dezavantajları, atriyal miyopatinin yapısal belirtilerinin ortaya çıkmasından önceki uzun süre ve bunların sadece atriyal miyopatiden önce elektriksel anormalliklerin geliştiği klinik sendromlarla ilgisidir. Teorik bir risk, uzun takip sırasında fibrozise bağlı pacing-lead başarısızlığıdır9.
Steril perikardit modellerinde, akut enflamatuar ve fibrotik reaksiyonu indüklemek için atriyumun epikardiyal yüzeyine steril talk püskürtülür ve atriyal miyopati13,14 ile sonuçlanır. Domuzlar, insanlarınkine benzer kardiyak anatomiye ve fizyolojiye sahiptir ve bu nedenle domuz modelleri yüksek translasyonel alaka düzeyine sahiptir. Minipig kullanmanın avantajları, geleneksel domuz suşlarından daha küçük boyutları nedeniyle daha kolay kullanılmaları ve vücut ağırlığında önemli bir artış olmadan uzun süre korunabilmeleridir10. Tüm bu nedenler, minidomuzlarda steril perikarditi atriyal miyopati ve fibrilasyonun araştırılması için mükemmel bir model haline getirmektedir. Bu protokol ve video, bu modelin farklı araştırma tesislerinde kurulumunu kolaylaştırmayı ve AF’nin indüklenebilirliğini incelemek için protokolleri standartlaştırmayı amaçlamaktadır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Güvenilir bir büyük hayvan modeli, atriyal miyopati ve AF’nin incelenmesi ve AF için yeni tedavilerin geliştirilmesi için önemli bir varlıktır. Atriyal epikardiyuma kalp pili derivasyonunun implantasyonu, küçük hayvanlarda zor olan uzunlamasına bir takip ve tekrarlayan elektrofizyolojik testlere izin verdi. Minidomuzların kullanımı kolaydır ve kalpleri yapısal ve fizyolojik olarak insan kalbine benzerdir10.
Steril perikardit modeli, sürekli atriyal ta…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, Anvers Üniversitesi’nden Industrieel OnderzoeksFonds/Strategisch Basisonderzoek (IOF/SBO) araştırma hibesi (PID34923) ve Geconcerteerde Onderzoeksactie (GOA) hibesi (PID36444) tarafından desteklenmiştir; Kıdemli Klinik Araştırmacı bursu (VFS’ye) ve Bilimsel Araştırma Flanders Fonu’nun araştırma hibeleri (Uygulama numaraları 1842219N, G021019N, G0D0520N ve G021420N); ERA.Net RUS Plus (2018, Proje Konsorsiyumu 278) araştırma bursu ile; Vlaamse Interuniversitaire Raad / Interuniversitair Bijzonder OnderzoeksFonds (VLIR / iBOF) hibesi ile (20-VLIR-iBOF-027). Abbott ve Boston Scientific firmalarına kalp pili liderlerinin büyük bir kısmına sponsor oldukları için, Medtronic ve Biotronik firmalarına ise kalp pili programcısı kredisi için teşekkür ederiz. Anvers Üniversitesi hayvan tesisinin hayvan personeline, hayvanlara gösterdikleri mükemmel bakım için teşekkür ederiz.
Materials
| Aachener minipig, 6-months old, male, castrated, weight 15-25 kg | Carfil | ||
| Anesthesia and preparation | |||
| ECG electrodes | |||
| Endotracheal tube 6.5 mm ID | Covidien | 115-65OR | |
| External cardioverter-defibrillator | Innomed | Cardio-aid 200B | |
| Heating pad | OK. | OUB 60321 | |
| Intravenous catheter 22 GA, 1 Inch | BD | 381323 | |
| Laryngoscope blade size 4 | Miller | SUS426601 | |
| Monitor | GE Medical systems | 2600040-003 | |
| Respirator | Datex-Ohmeda | 1009-9000-000 | |
| Shaver | Aesculap | GT 104 / REF 985203 | |
| Syringe driver pump | Fresenius Kabi | 082470 | |
| Arterial and central venous line placement | |||
| 3-lumen central venous catheterization set, 7 French, 16 cm, 0.032 Inch guide | Arrow medical | EU-22703-EN | |
| Arteral catheter 3 French, 8 cm | Vygon | 1,15,090 | |
| Caresite Luer access device | B. Braun | 415122-01 | |
| Fluids: IV bags of Plasmalyte, Glucose 5%, NaCl 0.9% (500 mL or 1000 mL) | |||
| heparinized saline | |||
| Needles: 18 Ga / 40 mm and 22 Ga / 40 mm | |||
| Pressure monitoring set, 195 cm | Edwards Lifesciences | T005021M | |
| Pressure tubing 180 cm | Edwards Lifesciences | 50P172 | |
| suture with needle | |||
| Syringes Luerlok: 2 mL, 5 mL, 10 mL, 20 mL, 50 mL | |||
| Ultrasound gel | Zealand coating | 446-1 | |
| Ultrasound with vascular probe | Philips healthcare | EPIQ 7C / REF BZE1723 | |
| Surgical set | |||
| Blunt-tip surgical scissors | Martin | 11-934-25 | |
| 60 degrees curved Debakey forceps | Aesculap | FB403 | |
| Anatomical forceps | AS | 13-102-16 | |
| Debakey forceps | Geister | 10-0634 | |
| Electrocautery module | Alsa | Alsatom SU 140/D MPC | |
| Holders for stainless steel wire | COBE | 013-123 | |
| Mosquito | Leibinger | 32-01008 | |
| Needledriver, fine | Delacroix-Chevalier | 50302-21 | |
| Needledriver, normal | Aesculap | BM 77 | |
| Rib spreader | Martin | 24-178-01 | |
| Scalpel | Swann-Morton | 0511 | no. 24 |
| Scissors for stainless steel wire | Jakobi | 411830 | |
| Spreaders | AS | 16-058-00 | |
| Sternum saw | Eure-Power | 5000020 | |
| Sternum saw blade | MicroAire | ZR-032M | |
| Surgical consumables | |||
| Disinfectant: iodine, chlorhexidine | |||
| Electrocautery pencil with push button, cable 5 m | Dongguan QueenMed Equipment | ESPB4001LQ | |
| Gastric tube | Vygon | 390.12 | |
| Mersilene-0, 75 cm | Ethicon | F2505H | |
| Monocryl 3-0, 70 cm | Ethicon | Y423H | |
| Mouth masks, hair nets | |||
| Oriflex-4 vacuum flask for surgical draining | Oriplast Krayer | VK00352 | |
| Prolene 6-0, 75 cm | Ethicon | 8711H | |
| Stainless steel monofilament non-absorbable suture | Ethicon | W995 | |
| Sterile drapes | 3M | 9010 | |
| Sterile gauze 20 x 10 cm | Stella | 35921 | |
| Sterile gloves | |||
| Sterile surgical gown | |||
| Steritalc PF3 | Novatech | 16863 | |
| Vicryl-0, 75 cm | Ethicon | V324H | |
| Cardiac pacing | |||
| Bipolar pacing lead Fineline II Sterox EZ 58 cm | Boston Scientific | 4474 | |
| Bipolar pacing lead Tendril STS 58 cm | Abbott | 2088TC | |
| Ellegaard Göttingen Minipig Frame 3 | Lomir | DF H1PU | |
| Ellegaard Göttingen Minipig Sling Cover | Lomir | SS CEG1 | |
| Micropace cardiac stimulator | Boston Scientific | EPS 320 | |
| Pacemaker for pacing | Medtronic | Azure XT DR MRI SureScan | |
| Pacemaker for sensing | Biotronik | Eluna 8 DR-T | |
| Pacemaker programmer for pacing | Medtronic | CareLink Encore 29901A | |
| Pacemaker programmer for sensing | Biotronik | ICS 3000 DS CD-W US | |
| Medication | |||
| Adrenaline 1 mg/mL, 1 mL | Sterop | ||
| Atropine 0.5 mg/mL, 1 mL | Sterop | ||
| Catapressan 150 µg/mL, 1 ml clonidine | Boehringer Ingelheim | BE021402 | |
| Cefazoline 2 g powder | Mylan | BE319794 | |
| Cordarone 50 mg/mL, 3 mL amiodarone | Sanofi | ||
| Durogesic 50 µg/h fentanyl patches | Janssen-Cilag | ||
| Glucose 5%, 500 mL | Baxter | AE0063 | |
| Ketalar 50 mg/mL, 10 mL | Pfizer | 804101 | |
| Lanoxin 0.25 mg/mL, 2 mL digoxine | Aspen | ||
| Marcaine 0.5% + adrenaline 1:200,000 | Aspen | ||
| Midazolam 5 mg/ml, 3 mL | B. Braun | 3521740 | |
| Morfine 10 mg/mL, 1 mL | Sterop | ||
| NaCl 0.9%, 500 mL | Baxter | AKE1323 | |
| Nitro Pohl 1 mg/mL, 5 mL nitroglycerine | Pohl Boskamp | ||
| Noradrenaline 1 mg/mL, 4 mL | Aguettant | ||
| Plasmalyte 1000 mL | Baxter | AKE0324 | |
| Propofol 10 mg/mL, 20 mL | B. Braun | 3521810 | |
| Protamine 1400 IU/mL, 5 mL | Leo pharma | ||
| Rapifen 0.5 mg/mL, 2 mL | Janssen-Cilag | 95103 | |
| Seloken 1 mg/mL, 5 mL metoprolol | AstraZeneca | ||
| Sevorane Quick Fill 100% sevoflurane, 250 mL | Abbvie | 1283-415 | |
| Tracrium 10 mg/mL, 5 mL atracurium | Aspen |
Riferimenti
- Hindricks, G., et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European Heart Journal. 42 (5), 373 (2021).
- Sajeev, J. K., Kalman, J. M., Dewey, H., Cooke, J. C., Teh, A. W. The atrium and embolic stroke: myopathy not atrial fibrillation as the requisite determinant. JACC. Clinical Electrophysiology. 6 (3), 251-261 (2020).
- Shen, M. J., Arora, R., Jalife, J. Atrial myopathy. JACC: Basic to Translational Science. 4 (5), 640-654 (2019).
- Jalife, J., Kaur, K. Atrial remodeling, fibrosis, and atrial fibrillation. Trends in Cardiovascular Medicine. 25 (6), 475-484 (2015).
- Fu, X. X., et al. Interleukin-17A contributes to the development of post-operative atrial fibrillation by regulating inflammation and fibrosis in rats with sterile pericarditis. International Journal of Molecular Medicine. 36 (1), 83-92 (2015).
- Liao, J., et al. TRPV4 blockade suppresses atrial fibrillation in sterile pericarditis rats. JCI Insight. 5 (23), 137528 (2020).
- Zhang, Y., et al. Role of inflammation in the initiation and maintenance of atrial fibrillation and the protective effect of atorvastatin in a goat model of aseptic pericarditis. Molecular Medicine Reports. 11 (4), 2615-2623 (2015).
- Vizzardi, E., et al. Risk factors for atrial fibrillation recurrence: a literature review. Journal of Cardiovascular Medicine. 15 (3), 235-253 (2014).
- Dosdall, D. J., et al. Chronic atrial fibrillation causes left ventricular dysfunction in dogs but not goats: experience with dogs, goats, and pigs. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 305 (5), 725-731 (2013).
- Schuttler, D., et al. Animal models of atrial fibrillation. Circulation Research. 127 (1), 91-110 (2020).
- Wijffels, M. C., Kirchhof, C. J., Dorland, R., Allessie, M. A. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 92 (7), 1954-1968 (1995).
- Willems, R., Ector, H., Holemans, P., Van De Werf, F., Heidbuchel, H. Effect of different pacing protocols on the induction of atrial fibrillation in a transvenously paced sheep model. Pacing and Clinical Electrophysiology. 24 (6), 925-932 (2001).
- Pagé, P. L., Plumb, V. J., Okumura, K., Waldo, A. L. A new animal model of atrial flutter. Journal of the American College of Cardiology. 8 (4), 872-879 (1986).
- Schwartzman, D., et al. A plasma-based, amiodarone-impregnated material decreases susceptibility to atrial fibrillation in a post-cardiac surgery model. Innovations. 11 (1), 59-63 (2016).
- BCFI vzw. Vetcompendium BCFIvet Available from: https://www.vetcompendium.be/nl (2021)
- Swindle, M. M., Smith, A. C. . Swine in the laboratory. Surgery, anesthesia, imaging, and experimental techniques, Third edition. , (2016).
- Unit for Laboratory Animal Medicine. Guidelines on anesthesia and analgesia in swine Available from: https://az.research.umich.edu/animalcare/guidelines/guidelines-anesthesia-and-analgesia-swine (2021)
- Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (52), e2652 (2011).
