En procedure til undersøgelse af stressinduceret tilbagefald af heroinsøgning efter strafpålagt afholdenhed
Summary
En procedure, der viser et robust akut fødevaremangel-induceret tilbagefald til heroinsøgning efter strafpålagt afholdenhed, beskrives. En strafpålagt afholdenhedsmodel blev med succes implementeret ved hjælp af søge- og tagekædeplanen for heroinselvadministration. Heroinsøgende tests udføres derefter efter 24 timers stress i fødevaremangel.
Abstract
Den strafpålagte afholdenhedsprocedure modellerer den selvpålagte afholdenhed, som mennesker indleder på grund af de negative konsekvenser forbundet med stofindtagelse. Denne model er blevet implementeret i eksperimenter med forskellige typer misbrugsstoffer såsom metamfetamin, kokain og alkohol. Der er imidlertid ikke påvist strafbetinget afholdenhed hos herointrænede dyr. Desuden er akut stress en vigtig udløser for tilbagefald hos mennesker og dyremodeller. Det har tidligere vist sig, at akut fødevaremangel kraftigt medførte genindførelse af slukket kokain- og heroinsøgning. Den procedure, der er beskrevet her, kan bruges til at vurdere virkningerne af akut stresseksponering på heroinsøgning efter strafpålagt afholdenhed. I alt 8 rotter blev implanteret med kroniske intravenøse (i.v.) katetre og trænet til selvadministration af heroin (0,1 mg/kg/infusion) i 18 dage under en søgekædet tidsplan. Afslutning af søgelinket gav adgang til tagehåndtaget, som blev parret med en heroininfusion. Søgehåndtaget var programmeret med en variabel interval 60 forstærkningsplan (VI60), og gribehåndtaget blev programmeret med en fast forhold 1 forstærkningsplan (FR1). Efter selvadministrationstræning blev der leveret et mildt fodchok på 30% af de gennemførte søgeforbindelser i stedet for forlængelse af håndtaget. Fodchokintensiteten blev øget med 0,1 mA pr. daglig session fra 0,2 mA til 1,0 mA. Heroinsøgende tests blev udført efter 24 timers fødevaremangel (FD) eller mætte forhold. Rotter under akut fødevaremangel øgede kraftigt heroinsøgningen efter strafpålagt afholdenhed.
Introduction
Tilbagefald er det mest udfordrende problem i behandlingen af stofbrug 1,2. Imidlertid er kun en håndfuld farmakologiske behandlinger godkendt til at hjælpe med at undgå tilbagefald hos mennesker3. Opioidepidemien, som Nordamerika i øjeblikket står over for, er et slående eksempel på det, og det kræver overvejelse af forskellige tilgange til dyremodeller for tilbagefald til opioider.
Akut stress har vist sig at være en vigtig udløser for tilbagefald hos mennesker4. En miljømæssig stressfaktor, der ofte er forbundet med narkotikamisbrug, er fødevaremangel. Stofbrugere vælger ofte at afsætte ressourcer til at skaffe stoffer i stedet for mad. Kalorieunderskud har vist sig at være korreleret med højere tilbagefald til cigaretter5 og alkohol6 brug. På grund af etiske og praktiske spørgsmål er dyremodeller blevet udviklet i løbet af de sidste årtier for at lette forskningen på området. I dyremodeller har akut fødevaremangel vist sig at være robust at genindføre slukket heroin, der søger7. I øjeblikket er de fleste dyremodeller for tilbagefald baseret på afholdenhedsprocedurer, der enten ikke er repræsentative for menneskelig afholdenhed (f.eks. udryddelsesbaserede modeller) eller kun omfatter den lille procentdel af stofbrugere, der er tvunget til at afholde sig på grund af fængsling eller indlæggelsesbehandling (f.eks. modeller for tvungen afholdenhed). Hovedårsagen til, at stofbrugere vælger at afholde sig fra at stemme, er de negative konsekvenser, der er forbundet med at søge og tagestoffer 8. Strafpålagt afholdenhed er en dyremodel, der efterligner de negative konsekvenser forbundet med stofsøgning på selvpålagt afholdenhed hos mennesker. Denne model introducerer en aversiv stimulus, fx en mild fodchok, med lægemiddelsøgning eller indtagelse, som får dyret til at stoppe med at tage stoffet frivilligt. En anden procedure, der inkorporerer negative konsekvenser for lægemiddelsøgning, er den elektriske barrierekonfliktmodel for lægemiddelafholdenhed og tilbagefald9. Rotten skal krydse en elektrisk barriere for at udføre den operant adfærd, der er forbundet med selvadministration af stoffer. Modellen blev med succes brugt til at demonstrere frivillig afholdenhed og tilbagefald til psykostimulerende og opioide lægemidler 10,11. Under den elektriske barriereprocedure er lægemiddelsøgningsindsats imidlertid altid forbundet med en aversiv begivenhed, i modsætning til den menneskelige tilstand. Desuden kan selve indtagelsen overlappe med det elektriske fodchok, når dyret vender tilbage til det sikre område efter infusionen ved at krydse barrieren igen.
Strafpålagt afholdenhed er blevet brugt sammen med andre misbrugsstoffer som kokain12, alkohol13, metamfetamin14, remifentanil15, men det blev aldrig anvendt på herointrænede dyr. Modellen er blevet brugt til at studere tilbagefald induceret af priming14 og lægemiddelassocierede signaler16, men den blev ikke integreret i en stressinduceret tilbagefaldsprocedure. Den procedure, der er beskrevet her, bruges til at demonstrere akut fødevaremangel-induceret tilbagefald til heroinsøgning efter strafpålagt afholdenhed hos hanrotter.
Protocol
Representative Results
Discussion
Der er to vigtige demonstrationer i dette papir. For det første valideringen af den strafpålagte afholdenhed ved hjælp af søge- og tage-kæden med heroin. For det andet blev det påvist, at stressfremkaldt tilbagefald kunne observeres i en strafpålagt afholdenhedsprocedure. Dette er vigtige demonstrationer, fordi (i) Den strafinducerede afholdenhedsprocedure i højere grad efterligner den menneskelige tilstand, da den resulterer i frivillig afholdenhed, dvs. ikke på grund af udryddelse af stofsøgning eller tvungen…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev støttet af Natural Sciences &Engineering Council Discovery Program (USA: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Riferimenti
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
