Een procedure om stress-geïnduceerde terugval van heroïne te bestuderen op zoek naar door straf opgelegde onthouding
Summary
Een procedure die een robuuste acute voedseldeprivatie-geïnduceerde terugval tot heroïne aantoont na straf-opgelegde onthouding wordt beschreven. Een door straf opgelegd onthoudingsmodel werd met succes geïmplementeerd met behulp van het zoek- en neemketenschema voor zelftoediening van heroïne. Heroïnezoekende tests worden vervolgens uitgevoerd na 24 uur voedselgebreksstress.
Abstract
De door straf opgelegde onthoudingsprocedure modelleert de zelfopgelegde onthouding die mensen initiëren vanwege de nadelige gevolgen die gepaard gaan met drugsgebruik. Dit model is geïmplementeerd in experimenten met verschillende soorten misbruikmiddelen zoals methamfetamine, cocaïne en alcohol. Straf-geïnduceerde onthouding bij heroïne-getrainde dieren is echter niet aangetoond. Bovendien is acute stress een belangrijke trigger voor terugval bij mensen en dieren. Eerder werd aangetoond dat acute voedselgebrek op robuuste wijze leidde tot het herstel van uitgedoofde cocaïne- en heroïnezoeking. De hier beschreven procedure kan worden gebruikt om de effecten van acute stressblootstelling op heroïne te beoordelen na strafopgelegde onthouding. In totaal werden 8 ratten geïmplanteerd met chronische intraveneuze (i.v.) katheters en getraind om zelf heroïne (0,1 mg/kg/infusie) toe te dienen gedurende 18 dagen volgens een schema met een keten van seek-takes. Het invullen van de zoeklink gaf toegang tot de take-hendel, die gepaard ging met een heroïne-infusie. De zoekhendel werd geprogrammeerd met een variabel interval 60-schema van wapening (VI60) en de take-hendel werd geprogrammeerd met een wapeningsschema met vaste verhouding 1 (FR1). Na zelftoedieningstraining werd een milde voetschok toegediend op 30% van de voltooide zoekkoppelingen in plaats van de verlenging van de take-hendel. De intensiteit van de voetschok werd verhoogd met 0,1 mA per dagelijkse sessie van 0,2 mA naar 1,0 mA. Heroïnezoekende tests werden uitgevoerd na 24 uur voedselgebrek (FD) of gezadigde omstandigheden. Ratten onder acute voedselgebreksconditie verhoogden robuust heroïne op zoek naar straf opgelegde onthouding.
Introduction
Terugval is het meest uitdagende probleem bij de behandeling van drugsgebruik 1,2. Er zijn echter slechts een handvol farmacologische behandelingen goedgekeurd om terugval bij mensen te helpen voorkomen3. De opioïde-epidemie waarmee Noord-Amerika momenteel wordt geconfronteerd, is er een treffend voorbeeld van en het vereist het overwegen van verschillende benaderingen van diermodellen van terugval naar opioïden.
Van acute stress is aangetoond dat het een belangrijke trigger is voor terugval bij mensen4. Een omgevingsstressor die vaak wordt geassocieerd met drugsverslaving is voedselgebrek. Drugsgebruikers kiezen er vaak voor om middelen toe te wijzen aan het verkrijgen van drugs in plaats van voedsel. Van calorisch tekort is aangetoond dat het gecorreleerd is met een hogere terugval op sigaretten5 en alcohol6 gebruik. Vanwege ethische en praktische kwesties zijn er de afgelopen decennia diermodellen ontwikkeld om onderzoek in het veld te vergemakkelijken. In diermodellen is aangetoond dat acute voedselgebrek robuust herstelde gedoofde heroïne zoekt7. Momenteel zijn de meeste diermodellen van terugval gebaseerd op onthoudingsprocedures die ofwel niet representatief zijn voor menselijke onthouding (bijv. Op uitsterven gebaseerde modellen) of slechts het kleine percentage drugsgebruikers omvatten dat gedwongen wordt zich te onthouden vanwege opsluiting of intramurale behandeling (bijv. Modellen voor gedwongen onthouding). De belangrijkste reden waarom drugsgebruikers ervoor kiezen om zich te onthouden, zijn de negatieve gevolgen die gepaard gaan met het zoeken naar en het nemen vandrugs 8. Strafopgelegde onthouding is een diermodel dat de negatieve gevolgen nabootst die gepaard gaan met het zoeken naar drugs op zelfopgelegde onthouding bij mensen. Dit model introduceert een aversieve stimulus, bijvoorbeeld een milde voetschok, bij het zoeken of nemen van drugs, waardoor het dier vrijwillig stopt met het innemen van het medicijn. Een andere procedure die negatieve gevolgen heeft voor het zoeken naar drugs is het elektrische barrièreconflictmodel voor onthouding en terugvalvan geneesmiddelen 9. De rat moet een elektrische barrière oversteken om het operante gedrag uit te voeren dat verband houdt met zelftoediening van het medicijn. Het model werd met succes gebruikt om vrijwillige onthouding en terugval aan psychostimulantia en opioïde geneesmiddelen aan te tonen10,11. Onder de elektrische barrièreprocedure worden inspanningen om drugs te zoeken echter altijd geassocieerd met een aversieve gebeurtenis, in tegenstelling tot de menselijke conditie. Bovendien kan het nemen van drugs zelf overlappen met de elektrische voetschok als het dier na de infusie terugkeert naar het veilige gebied door de barrière opnieuw te passeren.
Straf opgelegde onthouding is gebruikt met andere drugs van misbruik zoals cocaïne12, alcohol13, methamfetamine14, remifentanil15, maar het werd nooit toegepast op heroïne-getrainde dieren. Het model is gebruikt om terugval geïnduceerd door priming14 en geneesmiddel-geassocieerde signalen16 te bestuderen, maar het werd niet geïntegreerd in een stress-geïnduceerde terugvalprocedure. De hier beschreven procedure wordt gebruikt om acute door voedselgebrek veroorzaakte terugval aan heroïne aan te tonen na straf opgelegde onthouding bij mannelijke ratten.
Protocol
Representative Results
Discussion
Er staan twee belangrijke demonstraties in deze krant. Ten eerste, de validatie van de opgelegde onthouding met behulp van de zoek- en neemketen met heroïne. Ten tweede werd aangetoond dat stress-geïnduceerde terugval kon worden waargenomen in een straf-opgelegde onthoudingsprocedure. Dit zijn belangrijke demonstraties omdat (i) de door straf geïnduceerde onthoudingsprocedure de menselijke conditie beter nabootst omdat deze resulteert in vrijwillige onthouding, d.w.z. niet te wijten is aan het uitsterven van het zoeke…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd ondersteund door het Natural Sciences &Engineering Council Discovery Program (VS: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Riferimenti
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
