Ein Verfahren zur Untersuchung des stressinduzierten Rückfalls der Heroinsuche nach strafbedingter Abstinenz
Summary
Es wird ein Verfahren beschrieben, das einen robusten akuten Nahrungsentzug durch induzierten Rückfall auf Heroinsuche nach strafbedingter Abstinenz zeigt. Ein durch Bestrafung auferlegtes Abstinenzmodell wurde erfolgreich unter Verwendung des Seek and Take Chain Schedule für die Heroin-Selbstverabreichung implementiert. Heroinsuchtests werden dann nach 24 Stunden Nahrungsentzug durchgeführt.
Abstract
Das strafauferlegte Abstinenzverfahren modelliert die selbst auferlegte Abstinenz, die Menschen aufgrund der nachteiligen Folgen des Drogenkonsums initiieren. Dieses Modell wurde in Experimenten mit verschiedenen Arten von Missbrauchssubstanzen wie Methamphetamin, Kokain und Alkohol implementiert. Eine durch Bestrafung induzierte Abstinenz bei herointrainierten Tieren wurde jedoch nicht nachgewiesen. Darüber hinaus ist akuter Stress ein wesentlicher Auslöser für Rückfälle in Menschen und Tiermodellen. Es wurde bereits gezeigt, dass akuter Nahrungsentzug die Wiedereinstellung von erloschenem Kokain und Heroinsuche stark induzierte. Das hier beschriebene Verfahren kann verwendet werden, um die Auswirkungen einer akuten Stressexposition auf die Heroinsuche nach strafbedingter Abstinenz zu beurteilen. Insgesamt 8 Ratten wurden mit chronischen intravenösen (i.v.) Kathetern implantiert und trainiert, Heroin (0,1 mg/kg/Infusion) für 18 Tage nach einem verketteten Zeitplan selbst zu verabreichen. Das Ausfüllen der Suchverbindung ermöglichte den Zugang zum Take-Hebel, der mit einer Heroininfusion gekoppelt war. Der Suchhebel wurde mit einem Bewehrungsplan mit variablem Intervall 60 (VI60) programmiert, und der Entnahmehebel wurde mit einem Bewehrungsplan mit festem Verhältnis 1 (FR1) programmiert. Nach dem Selbstverabreichungstraining wurde an 30% der abgeschlossenen Suchglieder anstelle der Verlängerung des Take-Hebels ein leichter Fußschock abgegeben. Die Intensität des Fußschocks wurde um 0,1 mA pro täglicher Sitzung von 0,2 mA auf 1,0 mA erhöht. Heroinsuchtests wurden nach 24 Stunden Nahrungsentzug (FD) oder gesättigten Bedingungen durchgeführt. Ratten unter akutem Nahrungsentzug erhöhten die Heroinsuche nach strafbedingter Abstinenz robust.
Introduction
Rückfälle sind das schwierigste Problem bei der Behandlung des Drogenkonsums 1,2. Es sind jedoch nur eine Handvoll pharmakologischer Behandlungen zugelassen, um einen Rückfall beim Menschen zu vermeiden3. Die Opioid-Epidemie, mit der Nordamerika derzeit konfrontiert ist, ist ein markantes Beispiel dafür und erfordert die Berücksichtigung verschiedener Ansätze für Tiermodelle des Rückfalls auf Opioide.
Es hat sich gezeigt, dass akuter Stress ein wichtiger Auslöser für einen Rückfall beim Menschen ist4. Ein Umweltstressor, der oft mit Drogenabhängigkeit in Verbindung gebracht wird, ist Nahrungsentzug. Drogenkonsumenten entscheiden sich oft dafür, Ressourcen für die Beschaffung von Drogen anstelle von Nahrungsmitteln bereitzustellen. Es wurde gezeigt, dass das Kaloriendefizit mit einem höheren Rückfall bei Zigaretten5 und Alkoholkonsum 6 korreliert. Aufgrund ethischer und praktischer Fragen wurden in den letzten Jahrzehnten Tiermodelle entwickelt, um die Forschung auf diesem Gebiet zu erleichtern. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass akuter Nahrungsentzug die erloschene Heroinsuche robust wiederherstellt7. Derzeit basieren die meisten Tiermodelle des Rückfalls auf Abstinenzverfahren, die entweder nicht repräsentativ für die menschliche Abstinenz sind (z. B. Extinktionsmodelle) oder nur den kleinen Prozentsatz der Drogenkonsumenten umfassen, die aufgrund von Inhaftierung oder stationärer Behandlung gezwungen sind, sich zu enthalten (z. B. erzwungene Abstinenzmodelle). Der Hauptgrund, warum Drogenkonsumenten sich für den Verzicht entscheiden, sind die negativen Konsequenzen, die mit der Drogensuche und -einnahme verbunden sind8. Bestrafungsbedingte Abstinenz ist ein Tiermodell, das die negativen Konsequenzen nachahmt, die mit der Drogensuche auf die selbst auferlegte Abstinenz beim Menschen verbunden sind. Dieses Modell führt einen aversiven Reiz ein, z. B. einen leichten Fußschock, mit Drogensuche oder -einnahme, was dazu führt, dass das Tier die Einnahme des Medikaments freiwillig abbricht. Ein weiteres Verfahren, das negative Konsequenzen für die Drogensuche beinhaltet, ist das elektrische Barrierekonfliktmodell für Drogenabstinenz und Rückfall9. Die Ratte muss eine elektrische Barriere überwinden, um das operante Verhalten auszuführen, das mit der Selbstverabreichung des Arzneimittels verbunden ist. Das Modell wurde erfolgreich verwendet, um freiwillige Abstinenz und Rückfall auf Psychostimulanzien und Opioide zu demonstrieren10,11. Unter dem Verfahren der elektrischen Barriere sind Drogensuchbemühungen jedoch im Gegensatz zum menschlichen Zustand immer mit einem aversiven Ereignis verbunden. Darüber hinaus kann sich die Einnahme von Medikamenten selbst mit dem elektrischen Fußschlag überschneiden, wenn das Tier nach der Infusion in den sicheren Bereich zurückkehrt, indem es die Barriere erneut überquert.
Bestrafte Abstinenz wurde mit anderen Drogen des Missbrauchs wie Kokain 12, Alkohol 13, Methamphetamin14, Remifentanil15 angewendet, aber es wurde nie auf herointrainierte Tiere angewendet. Das Modell wurde verwendet, um einen durch Priming14 induzierten Rückfall und medikamentenassoziierte Hinweise16 zu untersuchen, wurde jedoch nicht in ein stressinduziertes Rückfallverfahren integriert. Das hier beschriebene Verfahren wird verwendet, um einen akuten durch Nahrungsentzug verursachten Rückfall auf Heroin nachzuweisen, der nach strafbedingter Abstinenz bei männlichen Ratten sucht.
Protocol
Representative Results
Discussion
Es gibt zwei wichtige Demonstrationen in diesem Papier. Erstens, die Validierung der durch Bestrafung auferlegten Abstinenz mit der Such- und Take-Kette mit Heroin. Zweitens wurde gezeigt, dass ein stressinduzierter Rückfall in einem strafverhängten Abstinenzverfahren beobachtet werden konnte. Dies sind wichtige Demonstrationen, weil (i) das strafinduzierte Abstinenzverfahren den menschlichen Zustand besser nachahmt, da es zu freiwilliger Abstinenz führt, d.h. nicht aufgrund des Aussterbens der Drogensuche oder der er…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde vom Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program unterstützt (US: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Riferimenti
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