Una procedura per studiare la ricaduta indotta dallo stress della ricerca di eroina dopo l'astinenza imposta dalla punizione
Summary
Viene descritta una procedura che dimostra una robusta ricaduta acuta indotta dalla privazione alimentare alla ricerca di eroina dopo l’astinenza imposta dalla punizione. Un modello di astinenza imposta dalla punizione è stato implementato con successo utilizzando il programma di catena cerca e prendi per l’autosomministrazione di eroina. I test per la ricerca di eroina vengono quindi eseguiti dopo 24 ore di stress da privazione alimentare.
Abstract
La procedura di astinenza imposta dalla punizione modella l’astinenza autoimposta che gli esseri umani iniziano a causa delle conseguenze negative associate all’assunzione di droghe. Questo modello è stato implementato in esperimenti che utilizzano diversi tipi di sostanze di abuso come metanfetamine, cocaina e alcol. Tuttavia, l’astinenza indotta dalla punizione negli animali addestrati all’eroina non è stata dimostrata. Inoltre, lo stress acuto è un fattore scatenante chiave per la ricaduta negli esseri umani e nei modelli animali. In precedenza era stato dimostrato che la privazione acuta del cibo induceva in modo robusto il ripristino della ricerca di cocaina ed eroina estinte. La procedura qui descritta può essere utilizzata per valutare gli effetti dell’esposizione acuta allo stress sulla ricerca di eroina dopo l’astinenza imposta dalla punizione. Un totale di 8 ratti sono stati impiantati con cateteri cronici per via endovenosa (e.v.) e addestrati ad auto-somministrarsi eroina (0,1 mg / kg / infusione) per 18 giorni secondo un programma di concatenamento di ricerca-prelievo. Il completamento del link di ricerca ha dato accesso alla leva di presa, che è stata abbinata a un’infusione di eroina. La leva di ricerca è stata programmata con un intervallo variabile 60 di schema di rinforzo (VI60), e la leva di presa è stata programmata con un programma di rinforzo a rapporto fisso 1 (FR1). Dopo l’allenamento di auto-somministrazione, è stato erogato un lieve shock al piede sul 30% dei collegamenti di ricerca completati invece dell’estensione della leva di presa. L’intensità del footshock è stata aumentata di 0,1 mA per sessione giornaliera da 0,2 mA a 1,0 mA. I test per la ricerca di eroina sono stati eseguiti dopo 24 ore di privazione alimentare (FD) o condizioni sazie. I ratti in condizioni di deprivazione alimentare acuta hanno aumentato notevolmente la ricerca di eroina dopo l’astinenza imposta dalla punizione.
Introduction
La recidiva è il problema più impegnativo nel trattamento del consumo di droga 1,2. Tuttavia, solo una manciata di trattamenti farmacologici sono approvati per aiutare a evitare la ricaduta negli esseri umani3. L’epidemia di oppioidi che il Nord America sta attualmente affrontando ne è un esempio lampante e richiede di considerare diversi approcci su modelli animali di ricaduta agli oppioidi.
Lo stress acuto ha dimostrato di essere un fattore scatenante chiave per la ricaduta negli esseri umani4. Un fattore di stress ambientale che è spesso associato alla tossicodipendenza è la privazione del cibo. I tossicodipendenti spesso scelgono di destinare risorse all’approvvigionamento di droghe anziché di cibo. È stato dimostrato che il deficit calorico è correlato a una maggiore ricaduta alle sigarette5 e all’uso di alcol6. A causa di questioni etiche e pratiche, negli ultimi decenni sono stati sviluppati modelli animali per facilitare la ricerca sul campo. Nei modelli animali, è stato dimostrato che la privazione acuta del cibo ripristina in modo robusto l’eroina estinguente che cerca7. Attualmente, la maggior parte dei modelli animali di recidiva si basa su procedure di astinenza che non sono rappresentative dell’astinenza umana (ad esempio, modelli basati sull’estinzione) o comprendono solo la piccola percentuale di consumatori di droghe che sono costretti ad astenersi a causa della detenzione o del trattamento ospedaliero (ad esempio, modelli di astinenza forzata). Il motivo principale per cui i consumatori di droga scelgono di astenersi sono le conseguenze negative associate alla ricerca e all’assunzione distupefacenti 8. L’astinenza imposta dalla punizione è un modello animale che imita le conseguenze negative associate alla ricerca di droghe sull’astinenza autoimposta negli esseri umani. Questo modello introduce uno stimolo avversivo, ad esempio un lieve colpo di piede, con ricerca o assunzione di droghe, che porta l’animale a interrompere l’assunzione volontaria del farmaco. Un’altra procedura che incorpora conseguenze negative per la ricerca di droga è il modello di conflitto di barriera elettrica per l’astinenza e la recidiva9. Il ratto deve attraversare una barriera elettrica per eseguire il comportamento operante legato all’auto-somministrazione del farmaco. Il modello è stato utilizzato con successo per dimostrare l’astinenza volontaria e la ricaduta a farmaci psicostimolanti e oppioidi10,11. Tuttavia, sotto la procedura di barriera elettrica, gli sforzi di ricerca di droga sono sempre associati a un evento avversivo, a differenza della condizione umana. Inoltre, l’assunzione di droghe stessa potrebbe sovrapporsi alla scossa elettrica mentre l’animale ritorna nell’area sicura dopo l’infusione attraversando nuovamente la barriera.
L’astinenza imposta dalla punizione è stata usata con altre droghe d’abuso come la cocaina12, l’alcol 13, la metanfetamina 14, il remifentanil15, ma non è mai stata applicata agli animali addestrati all’eroina. Il modello è stato utilizzato per studiare la recidiva indotta dal priming14 e i segnali associati al farmaco16, ma non è stato integrato in una procedura di recidiva indotta dallo stress. La procedura qui descritta viene utilizzata per dimostrare la ricaduta acuta indotta dalla privazione alimentare alla ricerca di eroina dopo l’astinenza imposta dalla punizione nei ratti maschi.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ci sono due importanti dimostrazioni in questo documento. In primo luogo, la convalida dell’astinenza imposta dalla punizione usando la catena cerca e prendi con l’eroina. In secondo luogo, è stato dimostrato che la ricaduta indotta dallo stress potrebbe essere osservata in una procedura di astinenza imposta dalla punizione. Queste sono dimostrazioni importanti perché (i) la procedura di astinenza indotta dalla punizione imita più da vicino la condizione umana in quanto si traduce in astinenza volontaria, cioè non do…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato supportato dal Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (US: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Riferimenti
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
