罰が課せられた禁欲を求めるヘロインのストレス誘発再発を研究する手順
Summary
刑罰が課せられた禁欲を求めるヘロインに対する堅牢な急性食物欠乏誘発再発を実証する手順が記載されている。刑罰が課せられた禁欲モデルは、ヘロインの自己管理のためのシークアンドテイクチェーンスケジュールを使用して首尾よく実装されました。ヘロイン探索試験は、食物欠乏ストレスの24時間後に実施される。
Abstract
懲罰が課せられた禁欲手順は、薬物摂取に関連する有害な結果のために人間が開始する自己課せられた禁欲をモデル化します。このモデルは、メタンフェタミン、コカイン、アルコールなど、さまざまな種類の乱用物質を使用した実験で実施されています。しかし、ヘロインを訓練された動物における罰による禁欲は実証されていない。さらに、急性ストレスは、ヒトおよび動物モデルにおける再発の重要な引き金である。急性の食糧欠乏が、消滅したコカインとヘロインの摂取の復活を頑健に誘発することが以前に実証された。ここで説明する手順は、刑罰が課せられた禁欲を求めるヘロインに対する急性ストレス曝露の影響を評価するために使用することができる。合計8匹のラットに慢性静脈内(すなわち)カテーテルを移植し、シークテイク連鎖スケジュールの下で18日間ヘロイン(0.1mg / kg /注入)を自己投与するように訓練した。シークリンクを完了すると、ヘロイン注入と組み合わせたテイクレバーにアクセスできるようになりました。シークレバーは可変間隔60の補強スケジュール(VI60)でプログラムされ、テイクレバーは固定比1の補強スケジュール(FR1)でプログラムされました。自己管理トレーニングの後、テイクレバーの延長ではなく、完了したシークリンクの30%に軽度の足の衝撃がもたらされました。フットショック強度は、0.2mAから1.0mAに1日セッションあたり0.1mA増加した。ヘロイン探索試験は、食物欠乏(FD)または整餌状態の24時間後に実施した。急性の食物欠乏状態にあるラットは、刑罰が課せられた禁欲を求めてヘロインを強く増加させた。
Introduction
再発は、薬物使用の治療において最も困難な問題である1,2。しかし、ヒトの再発を避けるために承認されている薬理学的治療法はほんの一握りです3。北米が現在直面しているオピオイドの流行は、その顕著な例であり、オピオイドに対する再発の動物モデルに関する異なるアプローチを検討する必要がある。
急性ストレスは、ヒトにおける再発の重要な引き金となることが示されている4。薬物中毒としばしば関連する環境ストレス要因の1つは、食物欠乏です。薬物使用者は、多くの場合、食品の代わりに薬物の入手にリソースを割り当てることを選択します。カロリー不足は、タバコ5およびアルコール6使用に対するより高い再発と相関することが示されている。倫理的および実際的な問題のために、動物モデルは過去数十年にわたってこの分野の研究を促進するために開発されてきました。動物モデルにおいて、急性食物欠乏は、消滅したヘロインを求めて頑健に回復することが実証されている7。現在、再発のほとんどの動物モデルは、ヒトの禁欲を代表していない(例えば、絶滅ベースのモデル)か、または投獄または入院治療のために禁欲を余儀なくされた薬物使用者のごく一部のみを包含する禁欲手順に基づいている(例えば、強制禁欲モデル)。薬物使用者が棄権することを選択する主な理由は、薬物の探索と服用に関連する否定的な結果です8。懲罰が課せられた禁欲は、人間の自己課せられた禁欲に対する薬物探求に関連する否定的な結果を模倣する動物モデルである。このモデルは、薬物の探索または服用を伴う嫌悪的な刺激、例えば軽度の足ショックを導入し、動物が自発的に薬物の服用を中止するように導く。薬物探索に対する否定的な結果を組み込んだもう1つの手順は、薬物禁欲および再発のための電気障壁競合モデルである9。ラットは、薬物自己投与に関連するオペラント挙動を実行するために電気障壁を通過しなければならない。このモデルは、精神刺激薬およびオピオイド薬に対する自発的な禁欲および再発を実証するために首尾よく使用された10,11。しかし、電気障壁手順の下では、薬物探索の努力は、人間の状態とは異なり、常に嫌悪的な出来事と関連している。さらに、薬物摂取自体は、動物が再び障壁を越えて注入後に安全な領域に戻るにつれて、電気的足のショックと重なる可能性がある。
刑罰が課せられた禁欲は、コカイン12、アルコール13、メタンフェタミン14、レミフェンタニル15などの他の乱用薬物とともに使用されてきたが、ヘロインを訓練された動物には適用されなかった。このモデルは、プライミング14および薬物関連手がかり16によって誘発される再発を研究するために使用されてきたが、ストレス誘発性再発手順には統合されなかった。ここで説明する手順は、雄ラットにおける罰が課せられた禁欲を求めるヘロインに対する急性食物欠乏誘発再発を実証するために使用される。
Protocol
Representative Results
Discussion
このホワイト ペーパーには 2 つの重要なデモンストレーションがあります。第一に、ヘロインとのシークアンドテイクチェーンを使用した罰が課す禁欲の検証。第二に、ストレス誘発性の再発は、刑罰が課せられた禁欲手順で観察できることが実証された。なぜなら、(i)懲罰誘発禁欲手順は、自発的な禁欲をもたらすので、すなわち、薬物摂取環境からの薬物探索または強制除去の絶滅によ…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、自然科学・工学評議会ディスカバリープログラム(米国:RGPIN-2016-06694)の支援を受けました。
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Riferimenti
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
