En prosedyre for å studere stress-indusert tilbakefall av heroin søker etter straff-pålagt avholdenhet
Summary
En prosedyre som viser et robust akutt matmangel-indusert tilbakefall til heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet, er beskrevet. En straffpålagt avholdenhetsmodell ble vellykket implementert ved hjelp av søke- og takjedeplanen for heroin-selvadministrasjon. Heroinsøkende tester utføres deretter etter 24 timer med matmangelstress.
Abstract
Den straffpålagte avholdenhetsprosedyren modellerer den selvpålagte avholdenheten som mennesker initierer på grunn av de negative konsekvensene forbundet med narkotikabruk. Denne modellen er implementert i eksperimenter med ulike typer rusmidler som metamfetamin, kokain og alkohol. Det er imidlertid ikke påvist straffutløst avholdenhet hos herointrente dyr. Videre er akutt stress en viktig utløser for tilbakefall hos mennesker og dyremodeller. Det er tidligere vist at akutt matmangel førte til gjeninnføring av slukket kokain og heroinsøking. Prosedyren beskrevet her kan brukes til å vurdere effekten av akutt stresseksponering på heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet. Totalt 8 rotter ble implantert med kroniske intravenøse (i.v.) katetre og trent til selvadministrering av heroin (0,1 mg/kg/infusjon) i 18 dager i henhold til en søk-ta-kjedet tidsplan. Fullføring av søkelenken ga tilgang til takspaken, som ble parret med en heroininfusjon. Søkespaken ble programmert med et variabelt intervall 60 forsterkningsplan (VI60), og spaken ble programmert med et fast forhold 1 forsterkningsplan (FR1). Etter opplæring i selvadministrasjon ble det levert et mildt fotsjokk på 30% av de fullførte søkelenkene i stedet for forlengelsen av takspaken. Fotsjokkintensiteten ble økt med 0,1 mA per døgnøkt fra 0,2 mA til 1,0 mA. Heroinsøkende tester ble utført etter 24 timer med matmangel (FD) eller mettede forhold. Rotter under akutt matmangel tilstand økte heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet.
Introduction
Tilbakefall er det mest utfordrende problemet i behandlingen av narkotikabruk 1,2. Imidlertid er bare en håndfull farmakologiske behandlinger godkjent for å unngå tilbakefall hos mennesker3. Opioidepidemien som Nord-Amerika for tiden står overfor, er et slående eksempel på det, og det krever å vurdere ulike tilnærminger på dyremodeller for tilbakefall til opioider.
Akutt stress har vist seg å være en viktig utløser for tilbakefall hos mennesker4. En miljøstressor som ofte er forbundet med narkotikamisbruk er matmangel. Narkotikabrukere velger ofte å bruke ressurser på å skaffe narkotika i stedet for mat. Kaloriunderskudd har vist seg å være korrelert med høyere tilbakefall til sigaretter5 og alkohol6 bruk. På grunn av etiske og praktiske problemstillinger har dyremodeller blitt utviklet de siste tiårene for å lette forskningen på feltet. I dyremodeller har akutt matmangel vist seg å gjenopprette slukket heroinsøking7. For tiden er de fleste dyremodeller for tilbakefall basert på avholdenhetsprosedyrer som enten ikke er representative for menneskelig avholdenhet (f.eks. utryddelsesbaserte modeller) eller bare omfatter den lille prosentandelen av narkotikabrukere som er tvunget til å avstå på grunn av fengsling eller døgnbehandling (f.eks. modeller for tvungen avholdenhet). Hovedårsaken til at narkotikabrukere velger å avstå er de negative konsekvensene forbundet med narkotikasøking og bruk8. Straffpålagt avholdenhet er en dyremodell som etterligner de negative konsekvensene forbundet med narkotikasøking på selvpålagt avholdenhet hos mennesker. Denne modellen introduserer en aversiv stimulans, for eksempel en mild fotshock, med narkotikasøking eller inntak, noe som fører til at dyret slutter å ta stoffet frivillig. En annen prosedyre som inkorporerer negative konsekvenser for narkotikasøking er den elektriske barrierekonfliktmodellen for narkotikaavholdenhet og tilbakefall9. Rotta må krysse en elektrisk barriere for å utføre operant oppførsel knyttet til narkotika selvadministrasjon. Modellen ble brukt med hell for å demonstrere frivillig avholdenhet og tilbakefall til psykostimulerende og opioide stoffer10,11. Men under den elektriske barriereprosedyren er narkotikasøkende innsats alltid forbundet med en aversiv hendelse, i motsetning til den menneskelige tilstanden. Videre kan legemiddelbruk i seg selv overlappe med det elektriske fotskjelvet når dyret vender tilbake til det sikre området etter infusjonen ved å krysse barrieren igjen.
Avstraffet avholdenhet har blitt brukt med andre rusmidler som kokain 12, alkohol 13, metamfetamin14, remifentanil15, men det ble aldri brukt på herointrente dyr. Modellen har blitt brukt til å studere tilbakefall indusert av priming14 og medikamentassosierte signaler16, men den ble ikke integrert i en stressindusert tilbakefallsprosedyre. Prosedyren beskrevet her brukes til å demonstrere akutt matmangel-indusert tilbakefall til heroin som søker etter straffpålagt avholdenhet hos hannrotter.
Protocol
Representative Results
Discussion
Det er to viktige demonstrasjoner i denne artikkelen. For det første valideringen av den straffpålagte avholdenheten ved å søke og ta kjede med heroin. For det andre ble det vist at stressindusert tilbakefall kunne observeres i en straffepålagt avholdenhetsprosedyre. Dette er viktige demonstrasjoner fordi (i) Den straff-induserte avholdenhetsprosedyren etterligner den menneskelige tilstanden nærmere, da den resulterer i frivillig avholdenhet, dvs. ikke på grunn av utryddelse av narkotikasøkende eller tvungen fjer…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbeidet ble støttet av Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (USA: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Riferimenti
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
