एनेंटिओप्योर गैर-सक्रिय एज़िरिडाइन की तैयारी और बिमामाइड बी, डी और एपिलो-आइसोमस्केरिन का संश्लेषण
Summary
इस अध्ययन में, हम एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट के दोनों एनेंटिओमर्स तैयार करते हैं, जिनका उपयोग एल्कलॉइड के असममित संश्लेषण में किया जाता है, जिसमें बीमाइड बी और डी, और (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन शामिल हैं।
Abstract
नाइट्रोजन युक्त हेटरोसाइकिल एजिरिडाइन एज़ासाइक्लिक और एसाइक्लिक अणुओं की तैयारी के लिए कृत्रिम रूप से बहुत मूल्यवान हैं। हालांकि, आजा यौगिकों के असममित संश्लेषण को लागू करने के लिए बड़े पैमाने पर ऑप्टिकली शुद्ध रूपों में एजिरिडाइन बनाना बहुत मुश्किल और श्रमसाध्य है। सौभाग्य से, हमने गैर-सक्रिय एजिरिडाइन के रूप में रिंग नाइट्रोजन पर इलेक्ट्रॉन-दान करने वाले α-मिथाइलबेंजिल समूह के साथ एनेंटिओमर्स (2आर) – और (2एस) -एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स दोनों को सफलतापूर्वक प्राप्त किया। इन शुरुआती एजिरिडाइन में दो अलग-अलग कार्यात्मक समूह होते हैं-अत्यधिक प्रतिक्रियाशील तीन-सदस्यीय अंगूठी और बहुमुखी कार्बोक्सिलेट। वे एजिरिडीन के साथ रिंग-ओपनिंग या रिंग-ट्रांसफॉर्मेशन में और कार्बोक्सिलेट से दूसरों के लिए कार्यात्मक समूह परिवर्तन में लागू होते हैं। इन दोनों एनेंटिओमर्स का उपयोग जैविक रूप से महत्वपूर्ण अमीनो एसाइक्लिक और / या अज़ा-हेटरोसाइक्लिक यौगिकों को असममित तरीके से तैयार करने में किया गया था। विशेष रूप से, यह रिपोर्ट संभावित टीजीएफ-β अवरोधकों के रूप में 5, 6-डाइहाइड्रौरासिल-प्रकार के समुद्री प्राकृतिक उत्पादों बीमाइड बी और डी के दोनों एनेंटिओमर्स के पहले समीचीन असममित संश्लेषण का वर्णन करती है। इस संश्लेषण में रेजियो- और एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट की स्टीरियोसेलेक्टिव रिंग-ओपनिंग प्रतिक्रिया और बाद में 4-एमिनोटेटेराहाइड्रोपाइरिमिडीन -2,4-डायोन का गठन शामिल था। इस प्रोटोकॉल में एक और उदाहरण ने एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट और सिलिल एनोल ईथर की अत्यधिक स्टीरियोसेलेक्टिव मुकायामा प्रतिक्रिया से निपटा, इंट्रामोल्युलर एजिरिडीन रिंग-ओपनिंग के बाद (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन तक आसान और आसान पहुंच प्रदान करने के लिए।
Introduction
साइक्लोप्रोपेन, ऑक्सीरेन और एजिरिडीन से युक्त छोटे छल्ले प्राकृतिक उत्पादों और दवाओं 1,2 जैसे विभिन्न यौगिकों में पाए जाते हैं। वे मुख्य रूप से अपने अंगूठी तनाव का शोषण करने वाली शुरुआती सामग्रियों के रूप में उपयोग किए जाते हैं। तीन-अंगूठी यौगिकों में, इसकी अस्थिरता और बेकाबू प्रतिक्रियाशीलता के कारण एजिरिडीन का कम बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है3. जैसा कि इलेक्ट्रोस्टैटिक संभावित मानचित्रों (चित्रा 1) में दिखाया गया है, एज़िरिडीन रिंग-नाइट्रोजन से जुड़ा एक समूह, चाहे इलेक्ट्रॉन-दान या इलेक्ट्रॉन-आकर्षित, नाइट्रोजन की मूलभूतता को अलग बनाता है। यह अंतर संबंधित एज़िरिडिन की प्रतिक्रियाशीलता और चयनात्मकता के लिए एक हड़ताली विपरीत प्रदान करता है।
चित्रा 1: “सक्रिय” और “गैर-सक्रिय” एजिरिडाइन की रासायनिक संरचनाएं और उनके प्रतिनिधि उदाहरणों एन-मेथिलाज़िरिडीन, और एन-एसिटाइलज़िरिडीन4 के इलेक्ट्रोस्टैटिक संभावित मानचित्र। इस आंकड़े को रंजीत एट अल 4 की अनुमति से संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
जब रिंग नाइट्रोजन में एक इलेक्ट्रॉन-वापस लेने वाला समूह होता है, जैसे कि सल्फोनेट, फॉस्फोनेट और कार्बामेट, तो हम इसे “सक्रिय” एज़िरिडीन कहते हैं। यह रेजियोकेमिस्ट्री के सीमित दायरे के साथ इसकी अस्थिरता की भरपाई करने के लिए न्यूक्लियोफाइल के साथ आसानी से प्रतिक्रियाशील है। ये सक्रिय एज़िरिडिन विभिन्न उत्प्रेरक विधियों के माध्यम से तैयार किए जाते हैं और प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग किए जाते हैं। हाल ही में एज़िरिडीन रसायन विज्ञान के अधिकांश ने इन सक्रिय एज़िरिडिन से निपटा है। हालांकि, सक्रिय एज़िरिडिन को उनकी अस्थिरता और रिंग खोलने की सीमित प्रतिक्रिया गुंजाइश के परिणामस्वरूप कुछ प्रतिबंधों का सामना करना पड़ता है। दूसरी ओर, “गैर-सक्रिय” 4 नामक रिंग नाइट्रोजन पर अल्काइल या प्रतिस्थापित अल्काइल समूहों जैसे इलेक्ट्रॉन-दान करने वाले प्रतिस्थापन वाले एजिरिडाइन, ज्यादातर परिस्थितियों में अपेक्षाकृत स्थिर होते हैं और महत्वपूर्ण अपघटन के बिना लंबे समय तक बेंच पर छोड़े जा सकते हैं। गैर-सक्रिय एजिरिडीन की न्यूक्लियोफिलिक रिंग-ओपनिंग प्रतिक्रियाएं एजिरिडिनियम आयनों के गठन के माध्यम से होती हैं। एज़िरिडीन रिंग-ओपनिंग और रिंग ट्रांसफॉर्मेशन की अधिकांश प्रतिक्रियाएं अत्यधिक रेजियोकेमिकल तरीके से आगे बढ़ती हैं। हालांकि, बहुत कम साहित्य रिपोर्ट सी 2 या सी 3 पदों 5,6 पर प्रतिस्थापन के साथ ऑप्टिकली शुद्ध गैर-सक्रिय एजिरिडाइनकी तैयारी पर चर्चा करते हैं।
यह पेपर α-मिथाइलबेंजिल समूह-युक्त चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट डेरिवेटिव की सफल तैयारी को दर्शाता है, विशेष रूप से (-) -मेन्थोलिल (1आर) -फेनिलेथिलाज़िरिडिन -2-कार्बोक्सिलेट्स इसके डायस्टेरोमेरिक मिश्रण के रूप में, 2,3-डिब्रोमोप्रोपियोनेट और (1आर) -फेनिलएथिलमाइन की प्रतिक्रिया से। इस डायस्टेरोमेरिक मिश्रण से, एनेंटिओप्योर (1आर) -फिनाइलेथिल-(2आर) – और (2एस) -एजिरिडीन-2-कार्बोक्सिलेट्स उनके (-) -मेन्थॉलिल एस्टर के रूप में ऑप्टिकल रूप से शुद्ध रूपों में मल्टी-सौ-किलो तराजू (चित्रा 1) 7 पर एमईओएच और एन-पेंटेन से चयनात्मक पुन: क्रिस्टलीकरण द्वारा प्राप्त किए गए थे। इन (-) -मेन्थोलिल एस्टर को मैग्नीशियम या पोटेशियम कार्बोनेट7 की उपस्थिति में ट्रांसस्टेरिफिकेशन द्वारा आसानी से उनके एथिल या मिथाइल एस्टर में परिवर्तित किया जा सकता है। इन यौगिकों को अल्काइल 2,3-डिब्रोमोप्रोपियोनेट्स या चिरल 2-फेनिलेथिलमाइन के साथ α-केटोएस्टर के विनाइल ट्राइफ्लेट की प्रतिक्रियाओं से प्रयोगशाला पैमाने पर आसानी से तैयार किया जा सकता है, जिसके बाद सरल फ्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी8 का उपयोग करके डायस्टेरोमेरिक मिश्रण को अलग किया जा सकता है।
एक बार जब हमारे पास एनेंटिओप्योर चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट होता है, तो हम कार्बोक्सिलेट और अत्यधिक रेजियो- और स्टीरियोसेलेक्टिव एजिरिडाइन-रिंग ओपनिंग प्रतिक्रियाओं 6,9,10 के कार्यात्मक समूह परिवर्तनों के आधार पर विभिन्न चक्रीय और एसाइक्लिक नाइट्रोजन युक्त जैविक रूप से महत्वपूर्ण लक्ष्य अणुओं को संश्लेषित कर सकते हैं। पहला समीचीन असममित संश्लेषण 5, 6-डाइहाइड्रौरासिल-प्रकार के समुद्री प्राकृतिक उत्पादों के दोनों एनेंटिओमर्स के लिए संभावित टीजीएफ-β अवरोधक11,12 के रूप में लागू किया गया था। दूसरे, β-(एजिरिडिन-2-वाईएल) -β-हाइड्रॉक्सी कीटोन्स का डायस्टेरियोसेलेक्टिव संश्लेषण ऑप्टिकली शुद्ध 1-(1-फेनिलेथिल)-एजिरिडिन-2-कार्बोक्साल्डिहाइड की मुकायामा एल्डोल प्रतिक्रिया और जेडएनसीएल2 की उपस्थिति में विभिन्न एनोल सिलेन द्वारा प्राप्त किया गया था, लगभग सही स्टीरियोसेलेक्टिविटी (98: 2%) के साथ उच्च उपज (>82%) के साथ इनका उपयोग एपिलो-आइसोमस्केरिन एल्कलॉइड 13,14,15 के असममित संश्लेषण के लिए किया गया था।
Protocol
Representative Results
Discussion
नाइट्रोजन युक्त तीन सदस्यीय हेटरोसायकल के रूप में एज़िरिडाइन में नाइट्रोजन युक्त कार्बनिक अणुओं को तैयार करने के लिए सिंथेटिक शुरुआती मार्शल या मध्यवर्ती के लिए भारी क्षमता है। रिंग नाइट्रोजन पर स?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस शोध को नेशनल रिसर्च फाउंडेशन ऑफ कोरिया (एनआरएफ -2020 आर 1 ए 2 सी 1007102 और 2021 आर 1 ए 5 ए 6002803) द्वारा कार्बनिक संश्लेषण में नई दिशाओं के लिए केंद्र और एचयूएफएस अनुदान 2022 के साथ समर्थित किया गया था।
Materials
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
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