Oxygenatiegevoelige cardiale MRI met vasoactieve ademhalingsmanoeuvres voor de niet-invasieve beoordeling van coronaire microvasculaire disfunctie

Summary

De beoordeling van de microvasculaire functie door middel van oxygenatiegevoelige cardiale magnetische resonantiebeeldvorming in combinatie met vasoactieve ademhalingsmanoeuvres is uniek in zijn vermogen om snelle dynamische veranderingen in myocardiale oxygenatie in vivo te beoordelen en kan dus dienen als een uiterst belangrijke diagnostische techniek voor coronaire vasculaire functie.

Abstract

Oxygenatiegevoelige cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (OS-CMR) is een diagnostische techniek die de inherente paramagnetische eigenschappen van deoxyhemoglobine gebruikt als een endogene bron van weefselcontrast. Gebruikt in combinatie met gestandaardiseerde vasoactieve ademhalingsmanoeuvres (hyperventilatie en apneu) als een krachtige niet-farmacologische vasomotorische stimulus, kan OS-CMR veranderingen in myocardiale oxygenatie volgen. Het kwantificeren van dergelijke veranderingen tijdens de hartcyclus en tijdens vasoactieve manoeuvres kan markers opleveren voor coronaire macro- en microvasculaire functie en daardoor de noodzaak van extrinsieke, intraveneuze contrast- of farmacologische stressmiddelen omzeilen.

OS-CMR maakt gebruik van de bekende gevoeligheid van T2*-gewogen beelden voor bloedoxygenatie. Oxygenatiegevoelige beelden kunnen worden verkregen op elke cardiale MRI-scanner met behulp van een aangepaste standaard klinische steady-state free precession (SSFP) cinesequentie, waardoor deze techniek leveranciersonafhankelijk en eenvoudig te implementeren is. Als vasoactieve ademhalingsmanoeuvre passen we een ademhalingsprotocol van 4 minuten toe van 120 seconden vrije ademhaling, 60 seconden versnelde hyperventilatie, gevolgd door een uitademingsadem van ten minste 30 seconden. De regionale en globale respons van myocardiale weefseloxygenatie op deze manoeuvre kan worden beoordeeld door de verandering van de signaalintensiteit te volgen. De verandering gedurende de eerste 30 seconden van het inhouden van de adem na hyperventilatie, aangeduid als de door de ademhaling geïnduceerde myocardiale oxygenatiereserve (B-MORE), is bestudeerd bij gezonde mensen en verschillende pathologieën. Er wordt een gedetailleerd protocol gegeven voor het uitvoeren van zuurstofgevoelige CMR-scans met vasoactieve manoeuvres.

Zoals aangetoond bij patiënten met microvasculaire disfunctie in nog onvolledig begrepen aandoeningen, zoals induceerbare ischemie zonder obstructieve kransslagaderstenose (INOCA), hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) of microvasculaire disfunctie na harttransplantatie, biedt deze benadering unieke, klinisch belangrijke en aanvullende informatie over de coronaire vasculaire functie.

Introduction

Oxygenatiegevoelige cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (OS-CMR) maakt gebruik van de inherente paramagnetische eigenschappen van deoxyhemoglobine als een endogene bron van MR-contrast ^1,2,3. Gebruikt in combinatie met gestandaardiseerde vasoactieve ademhalingsmanoeuvres (hyperventilatie en apneu) als een krachtige niet-farmacologische vasomotorische stimulus, kan OS-CMR veranderingen in myocardiale oxygenatie volgen als een marker voor de vasculaire functie, waardoor de noodzaak van extrinsieke, intraveneuze contrast- of farmacologische stressmiddelen wordt omzeild ^4,5,6.

Ademhalingsmanoeuvres, waaronder het inhouden van de adem en hyperventilatie, zijn zeer effectieve vasoactieve maatregelen om de vasobeweging te veranderen en zijn, vanwege hun veiligheid en eenvoud, ideaal voor gecontroleerde endotheelafhankelijke vasomotion als onderdeel van een diagnostische procedure. Studies hebben een extra effectiviteit aangetoond bij het combineren van hyperventilatie met een daaropvolgende ademinhouding^4,7, aangezien tijdens een dergelijk protocol de vasoconstrictie (door de bijbehorende afname van kooldioxide in het bloed) wordt gevolgd door vasodilatatie (toename van kooldioxide in het bloed); zo overgaat een gezond vasculair systeem door het hele bereik van vasoconstrictie tot vasodilatatie met een sterke toename van de myocardiale bloedstroom, wat op zijn beurt de myocardiale oxygenatie verhoogt en dus de waarneembare signaalintensiteit in OS-CMR-beelden. Het gebruik van cinebeelden voor de acquisitie zorgt ook voor cardiale fase-opgeloste resultaten met een betere signaal-ruisverhouding in vergelijking met adenosine-infusie⁸.

Ademhalingsmanoeuvres kunnen farmacologische stressmiddelen vervangen voor het induceren van vasoactieve veranderingen die kunnen worden gebruikt voor het beoordelen van de coronaire vasculaire functie. Dit vermindert niet alleen het risico voor de patiënt, de logistieke inspanningen en de bijbehorende kosten, maar helpt ook bij het leveren van resultaten die klinisch zinvoller zijn. Farmacologische stressmiddelen zoals adenosine veroorzaken een endotheelafhankelijke respons en weerspiegelen dus de endotheelfunctie zelf. Een dergelijke specifieke beoordeling van de endotheelfunctie was tot nu toe alleen mogelijk door een intracoronaire toediening van acetylcholine als een endotheelafhankelijke vasodilatator. Deze procedure is echter zeer invasief ^2,9 en wordt daarom zelden uitgevoerd.

Bij gebrek aan toegang tot directe biomarkers, hebben verschillende diagnostische technieken gebruik gemaakt van surrogaatmarkers, zoals weefselopname van een exogeen contrastmiddel. Ze worden beperkt door de noodzaak van een of twee intraveneuze toegangslijnen, contra-indicaties zoals ernstige nierziekte of atrioventriculair blok, en de noodzaak van de fysieke aanwezigheid van personeel met training in het omgaan met mogelijk ernstige bijwerkingen^10,11. De belangrijkste beperking van de huidige beeldvorming van de coronaire functie blijft echter dat myocardperfusie als surrogaatmarker geen myocardiale weefseloxygenatie weerspiegelt als het belangrijkste stroomafwaartse gevolg van vasculaire disfunctie².

OS-CMR met vasoactieve ademhalingsmanoeuvres is gebruikt om de vasculaire functie te evalueren in tal van scenario’s, waaronder gezonde personen, macrovasculaire aandoeningen bij patiënten met coronaire hartziekte (CAD), evenals microvasculaire disfunctie bij patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA), ischemie zonder obstructieve kransslagaderstenose (INOCA), na harttransplantatie en hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF)^4, 7,12,13,14,15,16. In een CAD-populatie bleek het protocol voor de door de ademhaling geïnduceerde myocardiale oxygenatiereserve (B-MORE) zoals afgeleid van OS-CMR veilig, haalbaar en gevoelig te zijn bij het identificeren van een verminderde oxygenatierespons in myocardgebieden geperfundeerd door een kransslagader met een significante stenose¹³.

Bij microvasculaire disfunctie vertoonde OS-CMR een vertraagde myocardiale oxygenatierespons bij patiënten met obstructieve slaapapneu, en een afgestompte B-MORE werd gevonden bij patiënten met HFpEF en na harttransplantatie^12,14,16. Bij vrouwen met INOCA leidde de ademhalingsmanoeuvre tot een abnormaal heterogene myocardiale oxygenatierespons, wat het voordeel van de hoge ruimtelijke resolutie van OS-CMR¹⁵ benadrukte. Dit artikel bespreekt de grondgedachte en methodologie voor het uitvoeren van OS-CMR met vasoactieve ademhalingsmanoeuvres en bespreekt het klinische nut ervan bij de beoordeling van vasculaire pathofysiologie bij patiëntenpopulaties met microvasculaire disfunctie, met name met betrekking tot endotheeldisfunctie.

De fysiologische context van ademhalingsversterkte oxygenatiegevoelige MRI
Onder normale fysiologische omstandigheden gaat een toename van de zuurstofbehoefte gepaard met een gelijkwaardige toename van de zuurstoftoevoer door een verhoogde bloedstroom, wat resulteert in geen verandering in de lokale deoxyhemoglobineconcentratie. Geïnduceerde vasodilatatie daarentegen leidt tot een “overtollige” instroom van zuurstofrijk bloed zonder een verandering in de zuurstofbehoefte. Bijgevolg wordt meer van het hemoglobine in het weefsel van zuurstof voorzien en is er dus minder desoxyhemoglobine, wat leidt tot een relatieve toename van de OS-CMR-signaalintensiteit ^4,17. Als de vasculaire functie in het gedrang komt, kan deze niet goed reageren op een veranderde metabole vraag of stimulus om de myocardiale bloedstroom te vergroten.

In de setting van een stimulus om vasomotion op te wekken, zoals versnelde hyperventilatie die vasoconstrictie uitlokt of een lange ademinhouding die kooldioxide-gemedieerde vasodilatatie uitlokt, zou verminderde vasomotorische activiteit resulteren in een relatieve toename van de lokale deoxyhemoglobineconcentratie in vergelijking met andere regio’s, en vervolgens een verminderde verandering in de intensiteit van het OS-CMR-signaal. In de setting van induceerbare ischemie zou een verminderde vasculaire functie resulteren in een verhoogde lokale vraag waaraan niet wordt voldaan door een lokale toename van de myocardiale bloedstroom, zelfs niet bij afwezigheid van epicardiale coronaire arteriestenose. In OS-CMR-beelden leidt de netto lokale toename van de deoxyhemoglobineconcentratie tot een afname van de lokale signaalintensiteit 2,18,19,20.

Verzwakte vasculaire gladde spierontspanning als reactie op endotheelafhankelijke en -onafhankelijke vaatverwijders (waaronder adenosine) is aangetoond bij patiënten met coronaire microvasculaire disfunctie 21,22,23,24,25,26,27 . Endotheel-onafhankelijke disfunctie wordt verondersteld het gevolg te zijn van structurele afwijkingen van microvasculaire hypertrofie of omringende myocardiale pathologie. Daarentegen resulteert endotheeldisfunctie in zowel onvoldoende vasoconstrictie als verminderde (endotheelafhankelijke) vasorelaxatie, meestal veroorzaakt door een verlies van bioactiviteit van stikstofmonoxide in de vaatwand^21,28. Endotheeldisfunctie is betrokken bij de pathogenese van een aantal hart- en vaatziekten, waaronder hypercholesterolemie, hypertensie, diabetes, CAD, obstructieve slaapapneu, INOCA en HF 23,24,28,29,30,31,32. In feite is endotheeldisfunctie de vroegste manifestatie van coronaire atherosclerose³³. De beeldvorming van de endotheelfunctie heeft een zeer sterk potentieel, gezien zijn rol als een significante voorspeller van ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen en langetermijnuitkomsten, met diepgaande prognostische implicaties in hart- en vaatziekten 23,29,30,31,34,35.

In tegenstelling tot perfusiebeeldvorming maakt de door de ademhaling geïnduceerde myocardiale oxygenatiereserve (B-MORE), gedefinieerd als de relatieve toename van myocardiale oxygenatie tijdens het inhouden van de adem na hyperventilatie, het mogelijk om de gevolgen van een dergelijke vasoactieve trigger op de globale of regionale oxygenatie zelf te visualiseren ^2,36. Als een nauwkeurige stroomafwaartse marker van de vasculaire functie kan B-MORE daarom niet alleen vasculaire disfunctie identificeren, maar ook daadwerkelijke induceerbare ischemie, wat wijst op een ernstiger lokaal perfusie- of oxygenatieprobleem^18,19,37. Dit wordt bereikt door het vermogen van OS-CMR om de relatieve afname van zuurstofarm hemoglobine te visualiseren, dat overvloedig aanwezig is in het capillaire systeem van het myocardium, dat zelf een aanzienlijk deel van het myocardweefsel vertegenwoordigt²⁴.

OS-CMR-volgorde
De magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-sequentie die wordt gebruikt voor OS-CMR-beeldvorming is een prospectief afgeschermde, gewijzigde, gebalanceerde, steady-state, vrije precessie (bSSFP)-sequentie die wordt verkregen in twee korte-asplakjes. Deze bSSFP-sequentie is een standaard klinische sequentie die beschikbaar (en aanpasbaar) is op alle MRI-scanners die cardiale MRI uitvoeren, waardoor deze techniek leveranciersonafhankelijk en eenvoudig te implementeren is. In een normale bSSFP-cinesequentie worden de echotijd, de herhalingstijd en de flip-hoek aangepast om de resulterende signaalintensiteit gevoelig te maken voor het BOLD-effect en zo een oxygenatiegevoelige sequentie te creëren. Van deze aanpak, een door T2 voorbereide bSSFP-uitlezing, is eerder aangetoond dat deze geschikt is voor het verkrijgen van zuurstofgevoelige beelden met een hogere signaal-ruisverhouding, hogere beeldkwaliteit en snellere scantijden in vergelijking met eerdere gradiëntechotechnieken die werden gebruikt voor BOLD-beeldvorming³⁸. Het uitvoeren van breathing-enhanced OS-CMR met deze aanpak kan worden toegepast met zeer weinig, milde bijwerkingen (tabel 1). Merk op dat meer dan 90% van de deelnemers dit protocol voltooit met voldoende lange ademinhoudingstijden 4,12,13,16.

Protocol

Alle MRI-scans met behulp van OS-CMR met vasoactieve ademhalingsmanoeuvres moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de lokale institutionele richtlijnen. Het hieronder beschreven protocol is gebruikt in onderzoeken die zijn goedgekeurd door verschillende institutionele ethische commissies voor menselijk onderzoek. Er is schriftelijke toestemming verkregen voor alle gegevens en resultaten van menselijke deelnemers die in dit protocol en manuscript worden beschreven. 1. Breed overzi…

Representative Results

Interpretatie van B-MOREIn eerder gepubliceerde onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van OS-CMR met vasoactieve ademhalingsmanoeuvres, werd de globale of regionale B-MORE berekend door het eerste eindsystolische beeld van de ademinhouding te vergelijken met het eindsystolische beeld dat het dichtst bij 15 s, 30 s, 45 s, enz. van de ademinhouding ligt. De eindsystolische fase van de hartcyclus werd om verschillende redenen gekozen. Het eindsystolische beeld is de meest consistente fase die tussen …

Discussion

De toevoeging van een OS-CMR-acquisitie met gestandaardiseerde, vasoactieve ademhalingsmanoeuvres aan een reeds vastgesteld onderzoeks- of klinisch MRI-protocol voegt weinig tijd toe aan de algehele scan. Met deze korte toevoeging kan informatie worden verkregen over de onderliggende macro- en microvasculaire functie (Figuur 2). Een belangrijk gevolg van endotheeldisfunctie is het onvermogen van het vaatstelsel om te reageren op fysiologische stimuli, zoals aanvankelijk werd aangetoond door …

Materials

balanced SSFP MRI sequence	Any		To modify to create the OS-CMR sequence
DICOM/ Imaging Viewer	Any		Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software)
Magnetic Resonance Imaging scanner	Any		3 Tesla or 1.5 Tesla
Metronome	Any		Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants.
Speaker system	Any		To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through
Stopwatch	Any		To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants