نموذج الأرنب الانتقالي لسرعة القلب المزمنة
Summary
نقدم نموذج ليبورين طفيف التوغل لسرعة القلب على المدى الطويل والتي يمكن استخدامها للسرعة الاصطناعية وتطوير قصور القلب في الدراسات قبل السريرية.
Abstract
تعد النماذج الحيوانية لسرعة القلب مفيدة لاختبار الأجهزة الجديدة ، ودراسة الفيزيولوجيا المرضية لإيقاعات القلب المصطنعة ، ودراسة اعتلال عضلة القلب الناجم عن عدم انتظام ضربات القلب وفشل القلب اللاحق. حاليا ، لا يتوفر سوى عدد قليل من هذه النماذج ، وتتطلب في الغالب موارد واسعة. أبلغنا عن نموذج تجريبي جديد لتنظيم ضربات القلب في الثدييات الصغيرة مع إمكانية دراسة قصور القلب الناجم عن عدم انتظام ضربات القلب.
في ستة أرانب بيضاء نيوزيلندية (متوسط الوزن: 3.5 كجم) تحت التخدير الاستنشاقي العام ، تم تشريح المنطقة الوداجية وتم إدخال سلك سرعة واحد عبر الوريد الوداجي الخارجي الأيمن. باستخدام التوجيه بالمنظار ، تم تطوير الرصاص إلى قمة البطين الأيمن ، حيث تم تثبيته باستخدام التثبيت السلبي. ثم تم توصيل جهاز تنظيم ضربات القلب ودفنه في جيب تحت الجلد.
كان زرع جهاز تنظيم ضربات القلب ناجحا مع الشفاء الجيد. تشريح الأرنب مناسب لوضع الرصاص. خلال 6 أشهر من المتابعة مع السرعة المتقطعة ، كان متوسط إمكانات عضلة القلب المستشعرة 6.3 مللي فولت (الحد الأدنى: 2.8 مللي فولت ، الحد الأقصى: 12 مللي فولت) ، وكان متوسط مقاومة الرصاص المقاسة 744 Ω (الحد الأدنى: 370 Ω ، الحد الأقصى: 1014 Ω). كانت عتبة السرعة في البداية 0.8 فولت ± 0.2 فولت وظلت مستقرة أثناء المتابعة.
هذه الدراسة الحالية هي الأولى التي تقدم سرعة القلب عبر الوريد الناجحة في نموذج الثدييات الصغيرة. على الرغم من الحجم وهشاشة الأنسجة ، يمكن استخدام الأجهزة ذات الحجم البشري مع التعديلات بأمان لسرعة القلب المزمنة ، وبالتالي ، فإن هذا النموذج المبتكر مناسب لدراسة تطور اعتلال عضلة القلب الناجم عن عدم انتظام ضربات القلب وما يترتب على ذلك من فيزيولوجيا مرضية لفشل القلب.
Introduction
في أبحاث قصور القلب وتطوير تنظيم ضربات القلب ، غالبا ما تكون النماذج الانتقالية مطلوبة للاختبار قبل السريري1. علاوة على ذلك ، يجب اختبار الأجهزة والمواد الجديدة وتحسينات الرصاص لمضاعفاتها المحتملة قبل استخدامها السريري. وبالتالي ، فإن نماذج تنظيم ضربات القلب لها مجموعة واسعة من التطبيقات ، بما في ذلك تحليل إيقاعات القلب المصطنعة ودراسة آثارها الفسيولوجية المرضية على وظيفة القلب 2,3. يمكن أن تستخدم تجارب اعتلال عضلة القلب الناجم عن سرعة القلب أو تسرع القلب نماذج من أحجام حيوانية مختلفة ، مع تطور قصور القلب في غضون أسابيع من السرعة العالية1،3،4،5.
أفادت الدراسات السابقة عن استخدام نماذج حيوانية كبيرة – الخنازير والكلاب والأغنام – في مثل هذه التطبيقات2،3،6. ومع ذلك ، فإن توافر هذه النماذج محدود ، وتتطلب موارد واسعة لجراحة الحيوانات والتعامل معها. وعلى النقيض من ذلك، فإن استخدام الثدييات الصغيرة يمكن أن يعالج الشواغل المذكورة أعلاه، وبالتالي يكون بمثابة نموذج بحثي مثالي وبأسعار معقولة. ومع ذلك ، نادرا ما تم الإبلاغ عن دراسات تنظيم ضربات القلب على الثدييات الصغيرة ، وقد يكون هذا بسبب تشريحها الدقيق ، وهشاشة الأنسجة ، وارتفاع معدل السرعة المطلوب7،8،9،10،11،12.
تم استخدام النماذج الجراحية فقط لخيوط تنظيم ضربات القلب المزروعة جزئيا مع أجهزة تنظيم ضربات القلبالخارجية 11،12 أو أجهزة تنظيم ضربات القلب المجهريةاللاسلكية 5،7،8،9 في دراسات جهاز تنظيم ضربات القلب للثدييات الصغيرة ، ولكن على حد علمنا ، لم يتم الإبلاغ عن استخدام أنظمة تنظيم ضربات القلب المزروعة بالكامل وبحجم الإنسان والوريد حتى الآن. تظهر الأدلة السابقة في نماذج leporine أن السرعة عند معدلات ضربات القلب السريعة على مدار أسابيع تؤدي إلى اكتئاب عضلة القلب11,12. تقدم هذه الورقة أول نموذج للثدييات الصغيرة قابل للتطبيق عمليا ، مما يدل على الزرع الناجح لجهاز تنظيم ضربات القلب بحجم الإنسان في الأرانب. تهدف المنهجية الموصوفة إلى تقديم نموذج ذي صلة سريريا لسرعة القلب ويمكن ترجمته عن كثب إلى الدراسات البشرية لاعتلال عضلة القلب الناجم عن عدم انتظام دقات القلب أو السرعة وما يترتب على ذلك من فيزيولوجيا مرضية لفشل القلب2،11،12.
Protocol
Representative Results
Discussion
على الرغم من القيود المحددة ، تقدم نماذج الثدييات الصغيرة مزايا للبحث السريري13. مع منهجية راسخة ، يمكن أن توفر نماذج تنظيم ضربات القلب منصة مثالية لمحاكاة مجموعة واسعة من أمراض القلب والأوعية الدموية والحالات المرضية للدورة الدموية 7,14 مع متطلبات موارد أقل بكثير مقارنة بالنماذج الحيوانية الكبيرة أو التجارب السريرية. تقدم هذه الورقة نموذجا مبتكرا وطفيف التوغل لسرعة القلب طويلة الأمد في الأرانب. باتباع هذا البروتوكول ، من الممكن استخدام نظام جهاز تنظيم ضربات القلب البشري بالحجم الكامل المزروع بالكامل ، بما في ذلك سلك السرعة الكامل الطول ، في نموذج الثدييات الصغيرة.
في وقت زرع جهاز تنظيم ضربات القلب ، تمكنا من وضع الرصاص في مكان مستقر ومثالي في قمة البطين الأيمن في جميع الحيوانات. كانت معلمات السرعة المقاسة الغازية ضمن النطاقات الطبيعية ، على غرار القيم الشائعة في التجارب على الحيوانات الكبيرة أو الطب البشري 2,3. يتم التعرف بوضوح على متوسط إمكانات عضلة القلب المقاسة البالغة 6.5 مللي فولت ± 1.9 مللي فولت في البطين الأيمن للأرنب بواسطة جهاز تنظيم ضربات القلب القياسي القابل للزرع. كان الحد الأقصى لعتبة السرعة المقاسة 2.5 فولت ، مع مدة تحفيز تبلغ 0.4 مللي ثانية ، وظلت المقاومة ضمن النطاقات الطبيعية أثناء المتابعة. بشكل عام ، تمثل هذه معلمات السرعة المثلى.
أثناء المتابعة ، تم التحقق من معلمات السرعة بشكل غير جراحي عن طريق استجواب جهاز تنظيم ضربات القلب المزروع ، وتم تلخيص هذه المعلمات في الشكل 7 والشكل 9 والجدول 1. لم يظهر استشعار البطين ومقاومة الرصاص أي تغييرات كبيرة على مدى 6 أشهر. على الرغم من الاتجاه المتزايد في متوسط عتبة السرعة في جميع الموضوعات ، لم تلاحظ أي تغييرات كبيرة ، مما يسمح بإجراء السرعة بأمان طوال فترة الدراسة بأكملها. يمكن أن يعزى التذبذب الصغير في معلمات السرعة إلى الاستجابات الالتهابية المحلية أو التليف ويمكن تخفيفه عن طريق استخدام مواد محملة بالستيرويد. للاستخدام في دراسات السرعة طويلة الأجل ، يجب مراقبة معلمات السرعة وتعديلها بشكل متكرر.
لم يقترح تحليل الدم التهابا جهازيا أو فقر الدم خلال الأسبوع الأول بعد الزرع. يمكن أن يعزى اتجاه زيادة عدد الصفائح الدموية قبل الإجراء إلى الإجهاد الحاد الناجم عن التعامل مع الحيوانات والتخدير ، حيث ظلت القيم مستقرة أثناء المتابعة. من المضاعفات المخيفة لزرع جهاز تنظيم ضربات القلب تغلغل الرصاص. خاصة مع هشاشة أنسجة الثدييات الصغيرة ، يجب الاشتباه في الاختراق عندما تتغير معلمات السرعة فجأة ، ويجب التأكيد على أنه يجب دائما التلاعب بالرصاص بعناية في موضعه الصحيح. يمكن أن تؤكد صورة الأشعة السينية تغلغل الرصاص. تعد العدوى البكتيرية الحادة المرتبطة بجهاز إلكتروني قابل للزرع في القلب (CIED) من المضاعفات الشديدة المحتملة الأخرى التي تساهم بشكل كبير في معدلات الوفيات والمراضة15. وبالتالي ، من المهم للغاية دراسة المواد الجديدة وتقنيات السرعة وتحسينات الرصاص لتقليل معدلات الإصابة وإطالة متانة أنظمة السرعة. توفر المنهجية المقدمة نموذجا حيوانيا مناسبا لمثل هذه الأبحاث التجريبية الحيوية.
Ryu et al. اعتلال عضلة القلب المستحث مع قصور القلب التدريجي باستخدام خيوط تنظيم الأذين المزروعة جراحيا ومولد نبض خارجي12. وبالمثل ، خلص فريمان وآخرون إلى أن سرعة البطين المستمرة تؤدي إلى اكتئاب عضلة القلب لدى الأرانب على مدى 3-4 أسابيع11. نظرا لارتفاع معدل ضربات القلب الأصلي للحيوانات الصغيرة ، يجب أن يكون جهاز تنظيم ضربات القلب قادرا على تنظيم الترددات حوالي 300-400 نبضة في الدقيقة للحفاظ على إيقاع كامل الخطى. نظرا لأن هذه الترددات ذات السرعة العالية تؤدي إلى قصور القلب التدريجي على مدار الأسابيع11,12 ، فإن نموذج الليبورين المقدم هو الأمثل لتطوير والتحقيق في اعتلال عضلة القلب الناتج. بالنظر إلى حجمها ، تعد هذه النماذج الصغيرة مثالية لتطبيقات محددة مثل تقييم تغيرات الأنسجة الخلطية أو عضلة القلب11,16. يمكن استخدام تخطيط صدى القلب أيضا لتقييم أبعاد وانقباض قلب ليبورين12,17. وبالمقارنة ، فإن النماذج الحيوانية الأكبر حجما لفشل القلب لها مزايا أخرى ، مثل إمكانية إجراء تقييم مفصل لدورة الدورة الدموية الغازية ، بما في ذلك الدورة الدموية التاجية أو تقييمات حجمالضغط 2.
استند الاختيار المحدد لنموذج الليبورين لدراسات السرعة إلى مزاياه المتعددة. تتحمل الأرانب الإجراء جيدا ، وهي واحدة من أصغر الثدييات التي تثبت القدرة على تلقي نظام تنظيم ضربات القلب بحجم الإنسان ، وتتطلب نشر موارد أقل من الحيوانات الكبيرة الأخرى. يعتقد بعض المؤلفين18 أن فسيولوجيا الثدييات الصغيرة قد لا تعكس فسيولوجيا البشر ، ومع ذلك وجدنا أن معلمات السرعة التي لوحظت في هذه الثدييات الصغيرة تشبه إلى حد كبير تلك التي شوهدت في البشر أو الحيوانات الكبيرة1،2،3،19 ، مما يعني أنه يمكن استخدامها بسهولة للبحث الانتقالي.
أثناء وضع الرصاص وزرع جهاز تنظيم ضربات القلب في هذا النموذج من الثدييات الصغيرة ، واجهنا أوجه تشابه مع التجارب السابقة في النماذج الحيوانية الكبيرة ، ولكن يجب الإشارة إلى الاختلافات الكبيرة. أنسجة Leporine هشة ، وجدران الأوعية والبطين رقيقة. التلاعب اللطيف ضروري أثناء الإجراء بأكمله ؛ يجب أن يكون طرف الرصاص دائما غير مدعوم من قبل stylet ، وبالتالي فهو مرن. خاصة عند المرور عبر الحلقة ثلاثية الشرف ووضع طرف الرصاص في قمة البطين الأيمن ، يجب إجراء التلاعب بحذر شديد وتحت توجيه التنظير الفلوري لتجنب الإصابة. يجب أن يكون وضع الطرف في مواقع أخرى ممكنا أيضا. لقد اختبرنا مواضع الزائدة الأذينية اليمنى ومجرى التدفق البطيني مع المعلمات المحيطة بالإجراء الأمثل ، ولكن قد يكون استقرار الرصاص محدودا ، ولا يمكن للبيانات الحالية دعم مواقع السرعة البديلة. يتم تحديد حجم الوريد الوداجي الخارجي للأرنب بشكل مناسب لإدخال سلك سرعة واحد. إذا كان المقصود زرع خيوط متعددة ، فقد ينصح باستخدام أكبر.
تم تحقيق تثبيت الرصاص في ترابيق عضلة القلب بشكل سلبي مع أسنان السيليكون في طرف الرصاص. بناء على تجربتنا ، يجب تجنب استخدام التثبيت النشط بواسطة حلزون مشدود في طبقة عضلة القلب الرقيقة لمنع إصابة الأنسجة بسبب السدادة أو نزيف الصدر. على الرغم من صغر حجم البطين الأيمن للأرنب ، إلا أن زوج أقطاب السرعة المتباعدة بمقدار 25 مم سمح لكل من تكوينات الاستشعار والسرعة أحادية القطب وثنائية القطب (الشكل 10). هذا يمكن أن يوفر براعة لدراسات تنظيم ضربات القلب.
نظرا لارتفاع معدل ضربات القلب الأصلي للثدييات الصغيرة18 ، يمكن تحقيق السرعة المستمرة عن طريق البرمجة المخصصة لجهاز تنظيم ضربات القلب القابل للزرع. بدلا من ذلك ، يمكن استخدام طريقة التعديل الداخلي البسيط لنظام سرعة مشترك معتمد من الإنسان للحصول على ترددات سرعة عالية المعدل ، كما هو موضح بالتفصيلسابقا 2,20. تم تقييم فقدان الالتقاط باستخدام وظيفة دراسة السرعة غير الغازية ، وهي طريقة فريدة تسمح بالاختبار حتى في حالة ارتفاع معدل ضربات القلب الأصلي. تم قياس معلمات السرعة المبلغ عنها بانتظام. كان جهاز تنظيم ضربات القلب المزروع قادرا على تسجيل استشعار إمكانات عضلة القلب ومقاومة الرصاص تلقائيا وبشكل مستمر ، ولكن كان لا بد من قياس عتبة السرعة يدويا بسبب ارتفاع معدل ضربات القلب الأصلي. لذلك ، إذا كانت السرعة المستمرة مطلوبة ، يوصى بإجراء تقييمات متكررة لمنع فقدان الالتقاط.
أبلغ Gutruf et al. سابقا عن استخدام أجهزة تنظيم ضربات القلب المصغرة للغاية واللاسلكية والخالية من البطاريات في نماذج الحيوانات الصغيرة7. بالمقارنة مع دراساتهم ، فإن زرع جهاز تنظيم ضربات القلب بحجم الإنسان الموصوف هنا يمثل نهجا مختلفا يوفر إمكانية اختبار الرصاص المبتكر ، والترجمة الوثيقة للبحوث السريرية ، والتطبيقات الأوسع مع المواد المتاحة بشكل عام. قدم Zhou et al. تطوير جهاز تنظيم ضربات القلب المصغر المصمم ليتم زرعه عن طريق الجلد في قلب الجنين لعلاج الإحصار الأذيني البطيني. أبلغوا عن استخدام تجارب الأرانب البالغة لتأكيد جدوى مثل هذا الجهاز9. أبلغ آخرون سابقا عن مزايا تنبيب الأرانب للإجراءات الغازية. بناء على تجربتنا ، فإن نهج الحفاظ على التنفس التلقائي باستخدام قناع الفم والأنف له فوائد أكثر لمثل هذه الإجراءات القصيرة لأنه يقلل من خطر حدوث مضاعفات ناجمة عن التلاعب في الشعب الهوائية. علاوة على ذلك ، يمكن أيضا منع إصابات الرئة الضغطية.
على الرغم من أن بروتوكول الدراسة قد تم إعداده بعناية وكان العدد الإجمالي للحيوانات المدرجة كافيا ، إلا أنه يجب الإشارة إلى العديد من القيود. لم يسمح الحجم الصغير للبطين الأيمن للأرنب بمواضع الرصاص المتعددة. على الرغم من أننا حاولنا اختبار موضع طرف الرصاص في مجرى تدفق البطين الأيمن ، إلا أن لدينا معرفة محدودة حول ثباته ونتوقع أن يكون محدودا إلى حد ما. أظهر اتجاه مقاومة السرعة انخفاضا خلال الأسبوع الأول بعد وضع العميل المتوقع. قد يكون هذا بسبب الالتهاب الموضعي والتليف الخفيف ، ولكن بعد فترة وجيزة ، تمت استعادة مقاومة الرصاص ، وتم الحفاظ على اتجاه الاستقرار باستمرار. تم استخدام نظام سرعة غرفة واحدة في هذه الدراسة. في الدراسات المستقبلية ، يجب أيضا التحقيق في تطوير زوج من خيوط السرعة عبر الوريد الوداجي الأحادي. على الرغم من أن هذا لم يتم اختباره في هذه الدراسة ، إلا أننا نعتقد أنه يمكن إدخال سلك ثان واستقراره في الأذين الأيمن.
بشكل عام ، النماذج الحيوانية لتنظيم ضربات القلب لها تطبيقات عديدة في أبحاث القلب والأوعية الدموية. أولا ، يؤدي الإيقاع بترددات عالية غير فسيولوجية على مدى عدة أسابيع إلى اعتلال عضلة القلب الناجم عن عدم انتظام دقات القلب ، كما تم الإبلاغ عنه سابقا ، ويسمح بدراسة الفيزيولوجيا المرضية وعلاج قصور القلب المزمن2،3،11،12. علاوة على ذلك ، يمكن للبحوث المتعلقة بالمواد والتقنيات المكررة استخدام نموذج leporine المقدم ، والذي يمكن اقتراحه لدراسات السرعة متوسطة الأجل. على حد علمنا ، هذه الدراسة هي الأولى التي توضح فوائد مثل هذا النموذج الصغير للثدييات لتجارب تنظيم ضربات القلب المعقدة21. في الختام ، مع المنهجية الموصوفة ، يمكن زرع نظام سرعة بحجم الإنسان بنجاح في الثدييات الصغيرة ، على الرغم من هشاشة الأنسجة والتشريح الدقيق. بعد التدريب ، يمكن تكرار هذه التقنية بسهولة ، وتوفر أساسا لنماذج عدم انتظام دقات القلب مع تطبيقات واسعة في أبحاث القلب والأوعية الدموية.
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يود المؤلفون أن يعربوا عن امتنانهم لنصيحة ومساعدة ماريا كيم وجانا بورتيلوفا وألينا إيرليشوفا وماتيج هراشوفينا وليوش تيكل وجانا ميشكوفا وتيريزا فافريكوفا على إلهامهم وعملهم ودعمهم الفني. تم تمويل هذا العمل من قبل MH CZ-DRO (NNH ، 00023884) ، منحة IG200501.
Materials
| Medication | |||
| atipamezole | Eurovet Animal Health, B.V. | Atipam | anesthetic |
| buprenorphine | Vetoquinol | Bupaq | analgetic |
| enrofloxacin | Krka | Enroxil | antibiotic |
| isoflurane | Baxter | Aerrane | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| medetomidine | Orion Corp. | Domitor | anesthetic |
| meloxicam | Cymedica | Melovem | analgetic |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| Surgical materials | |||
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 4-0 Monocryl | Ethicon | MCP494G | monofilament |
| BearHugger | 3M | BearHugger | heating pad |
| cauterizer | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| sterile drapes | |||
| Diagnostic devices | |||
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Pacing devices | |||
| 400 | Medico | CAT400 | bipolar pacing lead |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | implantable pacemaker |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
Riferimenti
- Power, J. M., Tonkin, A. M. Large animal models of heart failure. Australian and New Zealand Journal of Medicine. 29 (3), 395-402 (2008).
- Hála, P., et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy as a chronic heart failure model in swine. Journal of Visualized Experiments. (132), e57030 (2018).
- Powers, J. C., Recchia, F. Canine model of pacing-induced heart failure. Methods in Molecular Biology. 1816, 309-325 (2018).
- Whipple, G. H., Sheffield, L. T., Woodman, E. G., Theophilis, C., Friedman, S. Reversible congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Proceedings of the New England Cardiovascular Society. 20, 39-40 (1962).
- Laughner, J. I., et al. A fully implantable pacemaker for the mouse: From battery to wireless power. PLoS One. 8 (10), 76291 (2013).
- Yue-Chun, L., et al. Establishment of a canine model of cardiac memory using endocardial pacing via internal jugular vein. BMC Cardiovascular Disorders. 10, 30 (2010).
- Gutruf, P., et al. Wireless, battery-free, fully implantable multimodal and multisite pacemakers for applications in small animal models. Nature Communications. 10 (1), 5742 (2019).
- Zhou, L., et al. A percutaneously implantable fetal pacemaker. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2014, 4459-4463 (2014).
- Zhou, L., Chmait, R., Bar-Cohen, Y., Peck, R. A., Loeb, G. E. Percutaneously injectable fetal pacemaker: Electrodes, mechanical design and implantation. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2012, 6600-6603 (2012).
- Jordan, C. P., et al. Minimally invasive resynchronization pacemaker: A pediatric animal model. The Annals of Thoracic Surgery. 96 (6), 2210-2213 (2013).
- Freeman, G. L., Colston, J. T. Myocardial depression produced by sustained tachycardia in rabbits. American Journal of Physiology. 262, 63-67 (1992).
- Ryu, K. H., et al. Force-frequency relations in the failing rabbit heart and responses to adrenergic stimulation. Journal of Cardiac Failure. 3 (1), 27-39 (1997).
- Hulsmans, M., et al. A miniaturized, programmable pacemaker for long-term studies in the mouse. Circulation Research. 123 (11), 1208-1219 (2018).
- Nishida, K., Michael, G., Dobrev, D., Nattel, S. Animal models for atrial fibrillation: Clinical insights and scientific opportunities. Europace. 12 (2), 160-172 (2010).
- Clementy, N., et al. Pacemaker complications and costs: A nationwide economic study. Journal of Medical Economics. 22 (11), 1171-1178 (2019).
- Armoundas, A. A., et al. Cellular and molecular determinants of altered Ca2+ handling in the failing rabbit heart: primary defects in SR Ca2+ uptake and release mechanisms. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 292 (3), 1607-1618 (2007).
- Giraldo, A., Talavera López, J., Brooks, G., Fernández-Del-Palacio, M. J. Transthoracic echocardiographic examination in the rabbit model. Journal of Visualized Experiments. (148), e59457 (2019).
- Spannbauer, A., et al. Large animal models of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Frontiers in Cardiovascular Medicine. 6, 117 (2019).
- Byrne, M. J., et al. An ovine model of tachycardia-induced degenerative dilated cardiomyopathy and heart failure with prolonged onset. Journal of Cardiac Failure. 8 (2), 108-115 (2002).
- Hála, P., et al. Increasing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation flow puts higher demands on left ventricular work in a porcine model of chronic heart failure. Journal of Translational Medicine. 18 (1), 75 (2020).
- Riehle, C., Bauersachs, J. Small animal models of heart failure. Cardiovascular Research. 115 (13), 1838-1849 (2019).
