المراقبة في الوقت الحقيقي وتعديل ضغط الدم في نموذج أرنب للسكتة الدماغية الإقفارية
Summary
يسمح تسجيل ضغط الدم الشرياني المستمر بالتحقيق في تأثيرات معلمات الدورة الدموية المختلفة. يوضح هذا التقرير تطبيق المراقبة المستمرة لضغط الدم الشرياني في نموذج حيواني كبير للسكتة الدماغية لتحديد الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية ، وتأثير عوامل الدورة الدموية المختلفة ، وتقييم مناهج العلاج الجديدة.
Abstract
يؤثر التحكم في ضغط الدم ، من حيث القيم المطلقة وتقلباته ، على النتائج في مرضى السكتة الدماغية. ومع ذلك، لا يزال من الصعب تحديد الآليات التي تؤدي إلى نتائج سيئة أو تقييم التدابير التي يمكن من خلالها التخفيف من هذه الآثار بسبب القيود الباهظة المتأصلة في البيانات البشرية. في مثل هذه الحالات ، يمكن استخدام النماذج الحيوانية لإجراء تقييمات صارمة وقابلة للتكرار للأمراض. نبلغ هنا عن تحسين نموذج تم وصفه سابقا للسكتة الدماغية الإقفارية في الأرانب والذي يتم تعزيزه بتسجيل ضغط الدم المستمر لتقييم آثار التعديل على ضغط الدم. تحت التخدير العام ، تتعرض الشرايين الفخذية من خلال عمليات القطع الجراحية لوضع الأغماد الشريانية بشكل ثنائي. تحت التصور بالمنظار الفلوري وتوجيه خارطة الطريق ، يتم تطوير القسطرة الدقيقة في شريان الدورة الدموية الخلفية للدماغ. يتم إجراء تصوير الأوعية الدموية عن طريق حقن الشريان الفقري المقابل لتأكيد انسداد الشريان المستهدف. مع بقاء القسطرة الانسدادية في موضعها لفترة محددة ، يتم تسجيل ضغط الدم باستمرار للسماح بمعايرة ضيقة للتلاعب بضغط الدم ، سواء من خلال الوسائل الميكانيكية أو الدوائية. عند الانتهاء من فترة الانسداد ، تتم إزالة القسطرة الدقيقة ، ويتم الحفاظ على الحيوان تحت التخدير العام لمدة محددة من التروية. بالنسبة للدراسات الحادة ، يتم بعد ذلك القتل الرحيم للحيوان وقطع رأسه. يتم حصاد الدماغ ومعالجته لقياس حجم الاحتشاء تحت المجهر الضوئي وتقييمه بشكل أكبر باستخدام بقع نسيجية مرضية مختلفة أو تحليل النسخ المكاني. يوفر هذا البروتوكول نموذجا قابلا للتكرار يمكن استخدامه لإجراء دراسات قبل سريرية أكثر شمولا حول تأثيرات معلمات ضغط الدم أثناء السكتة الدماغية. كما أنه يسهل التقييم قبل السريري الفعال للتدخلات العصبية الجديدة التي قد تحسن رعاية مرضى السكتة الدماغية الإقفارية.
Introduction
السكتة الدماغية الإقفارية (IS) هي السبب الرئيسي للوفاة والإعاقة طويلة الأجل في جميع أنحاء العالم ، ومن المتوقع أن يزداد انتشارها مع تقدم المجتمع في سن1. في حين تم إحراز تقدم كبير في التدخلات الحادة واستراتيجيات الوقاية الثانوية ، فإن العلاجات العصبية المساعدة لم تتبع بسرعة2،3،4،5،6،7. هناك حاجة إلى مزيد من البحث في علم الأحياء المرضي للسكتة الدماغية لأن الآليات التي قد تثبت أو لا تثبت العلاجات فعاليتها غير مفهومة بشكل جيد. ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الطبيعة غير المتجانسة لمرضى السكتة الدماغية ، وكثير منهم يعانون من العديد من الأمراض المصاحبة التي تربك التحليل1. أحد محركات القيود في البحث هو عدم وجود بيانات على مستوى الأنسجة – المعيار الذهبي في البحوث الطبية الحيوية – بسبب المراضة المانعة لأخذ عينات من الأنسجة من الجهاز العصبي المركزي البشري. على وجه التحديد ، فإن حصاد الأنسجة الوعائية في الإنسان الحي قد يسبب سكتة دماغية ، لذلك لا يتم الحصول على أنسجة الأوعية الدموية عادة إلا عند تشريح الجثة ، والتي لا تمثل عامة السكان بشكل كاف وتميل نحو مرض أكثر تقدما في المرضى المسنين الذين يعانون من تشخيصات مصاحبة.
في مثل هذه الحالات ، عندما لا يمكن استخدام بيانات بشرية كافية ، يمكن للنماذج الحيوانية سد فجوات البيانات. النماذج الحيوانية الكبيرة للسكتة الدماغية محدودة لأن معظم الحيوانات الكبيرة المستخدمة في البحث هي ذوات الحوافر التي لديها ريت ميرابيل يمنع الوصول المباشر داخل الأوعية الدموية إلى الشرايين الدماغية8،9،10،11،12،13،14،15،16،17. الأرانب لها تاريخ طويل من الاستخدام للتحقيق في أمراض القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك الأمراض داخل الجمجمة8،9،10،11،12،13،14،15،16،17. تقدم الأرانب نموذجا مثاليا للأمراض الدماغية الوعائية لأنها كبيرة بما يكفي لقسطرة الأوعية الدموية وتفتقر إلى rete mirabile الذي يمنع الوصول داخل الجمجمة في الثدييات الكبيرة الأخرى9،15،16،17. وقد تم استخدامها سابقا خصيصا للتحقيق في IS من خلال انسداد دقيق وجيد التحكم في الشريان داخل الجمجمة باستخدام قسطرة دقيقة18.
يعد التحكم في ضغط الدم (BP) ، سواء من خلال تعديل BP المطلق أو تقلب ضغط الدم (BPV) ، وهي الدرجة التي يتقلب بها ضغط الدم الشرياني حول متوسط ضغط الدم ، هدفا علاجيا محتملا ناشئا لمرضى IS بعد تقارير عن نتائج أسوأ في أولئك الذين يعانون من ضعف التحكم في ضغط الدم أو BPV19،20،21،22. لا يوجد تحقيق ميكانيكي في كيفية تؤدي التغييرات إلى نتائج سيئة في مرضى IS. ويرجع ذلك جزئيا إلى صعوبة الحصول على بيانات على مستوى الأنسجة وإجراء تحليلات جيدة التحكم في البشر. لاختبار التدخلات التي تعدل BP أو BPV ، يجب استخدام النماذج الحيوانية للتغلب على هذه القيود. يصف هذا التقرير الاقتران الناجح لنموذج أرنب تم التحقق من صحته مسبقا من IS باستخدام انسداد متحكم فيه للشريان الدماغي الخلفي بالتزامن مع القياس المستمر داخل الشرايين ل BP18. تعمل الطريقة المعروضة هنا على تحسين الأساليب السابقة للفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية من خلال تطبيق نموذج السكتة الدماغية الذي تم التحقق من صحته وقابليته للتكرار على نظام يمكن من خلاله تحقيق قياس دقيق ومراقبة ضغط الدم. في هذا النموذج المكرر ، يمكن تقييم عبء الاحتشاء من خلال تلطيخ نسيجي مرضي لاحق للدماغ المحصود ، وهو أيضا قابل للبقع المختلفة والتحليلات الأكثر تقدما مثل النسخ المكاني. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أيضا اختيار شريان الدورة الدموية الخلفي المسدود ليتم تقييمه لتحليل المراضة بعد إجراءات البقاء على قيد الحياة.
Protocol
Representative Results
Discussion
وقد أحرز تقدم كبير في إدارة نظم المعلومات، لا سيما بالنظر إلى التقدم المحرز في استراتيجيات التدخل الحاد والوقاية الثانوية. ومع ذلك، يمكن القيام بالمزيد من العمل لتحسين الرعاية لمرضى داعش. من المحتمل أن يكون التقدم المحدود في جوانب أخرى من علاج IS ، لا سيما في مجال الحماية العصبية ، ناتجا عن…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم دعم البحث المذكور في هذا المنشور من قبل المركز الوطني لتطوير العلوم الانتقالية التابع للمعاهد الوطنية للصحة تحت أرقام الجوائز UL1TR002538 و KL2TR002539 ومنحة تحويلية 19TPA34910194 من جمعية القلب الأمريكية.
Materials
| 3-0 Silk Suture | Ethicon | A184H | |
| Buprenorphine | Sigma-Aldrich | B9275 | |
| Catheter | Terumo | CG415 | 4F glide catheter |
| Endovascular Pressure Sensor | Millar | SPR-524 | |
| Euthasol | Virbac | PVS111 | |
| Guidewire | Terumo | GR1804 | |
| Iohexol | ThermoFisher | 466651000 | Iodinated Contrast |
| Ketamine | Biorbyt | orb61131 | |
| LabChart Software | ADInstruments | ||
| Lidocaine | Spectrum | LI102 | |
| Microcatheter | Medtronic | EV3 105-5056 | Marathon Microcatheter |
| Microwire | Medtronic | EV3 103-0608 | Mirage Microwire |
| PowerLab | ADInstruments | ||
| Rabbit Brain 2mm Coronal Cutting Matrix | Ted Pella | 15026 | |
| Saline | FisherScientific | 23-535435 | |
| Sheath | Merit Medical | PSI-5F-11 | |
| Xylazine | ThermoFisher | J61430.14 |
Riferimenti
- the American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 145 (8), 153 (2022).
- Jadhav, A. P., Campbell, B. C. V. Ongoing advances in medical and interventional treatments of large vessel occlusion stroke. Stroke. 52 (3), 1115-1117 (2021).
- Caprio, F. Z., Sorond, F. A. Cerebrovascular disease: Primary and secondary stroke prevention. The Medical Clinics of North America. 103 (2), 295-308 (2019).
- Kleindorfer, D. O., et al. Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 52 (7), 364 (2021).
- Kitagawa, K. Blood pressure management for secondary stroke prevention. Hypertension Research: Official Journal of the Japanese Society of Hypertension. 45 (6), 936-943 (2022).
- Buchan, A. M., Pelz, D. M. Neuroprotection in acute ischemic stroke: A brief review. The Canadian Journal of Neurological Sciences. 49 (6), 741-745 (2021).
- Paul, S., Candelario-Jalil, E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Experimental Neurology. 335, 113518 (2021).
- Zabriskie, M., et al. New Zealand White rabbits fed high cholesterol diets develop morbid systemic diseases before intracranial atherosclerosis is detected. Journal of Veterinary Science & Medical Diagnosis. 8 (3), (2019).
- McNally, J. S., et al. Rabbit models of intracranial atherosclerotic disease for pathological validation of vessel wall MRI. The Neuroradiology Journal. 34 (3), 193-199 (2020).
- Brousseau, M. E., Hoeg, J. M. Transgenic rabbits as models for atherosclerosis research. Journal of Lipid Research. 40 (3), 365-375 (1999).
- Ji, D., Zhao, G., Songstad, A., Cui, X., Weinstein, E. J. Efficient creation of an APOE knockout rabbit. Transgenic Research. 24 (2), 227-235 (2015).
- Abela, G. S., et al. Triggering of plaque disruption and arterial thrombosis in an atherosclerotic rabbit model. Circulation. 91 (3), 776-784 (1995).
- Aliev, G., Burnstock, G. Watanabe rabbits with heritable hypercholesterolaemia: a model of atherosclerosis. Histology and Histopathology. 13 (3), 797-817 (1998).
- Brinjikji, W., Ding, Y. H., Kallmes, D. F., Kadirvel, R. From bench to bedside: Utility of the rabbit elastase aneurysm model in pre-clinical studies of intracranial aneurysm treatment. Journal of Neurointerventional Surgery. 8 (5), 521-525 (2016).
- Zabriskie, M. S., Wang, C., Wang, S., Alexander, M. D. Apolipoprotein E knockout rabbit model of intracranial atherosclerotic disease. Animal Models and Experimental Medicine. 3 (2), 208-213 (2020).
- Zabriskie, M. S., Cooke, D. L., Wang, C., Alexander, M. D. Spatially resolved transcriptomics for evaluation of intracranial vessels in a rabbit model: Proof of concept. bioRxiv. , (2022).
- Alexander, M. D., Darflinger, R. D., Sun, Z., Cooke, D. L. Assessment of cell yield among different devices for endovascular biopsy to harvest endothelial cells. Biotechniques. 66 (1), 34-36 (2017).
- English, J. D., et al. A novel model of large vessel ischemic stroke in rabbits: microcatheter occlusion of the posterior cerebral artery. Journal of Neurointerventional Surgery. 7 (5), 363-366 (2015).
- Peng, T. J., Ortega-Gutiérrez, S., de Havenon, A., Petersen, N. H. Blood pressure management after endovascular thrombectomy. Frontiers in Neurology. 12, 723461 (2021).
- Nepal, G., Shrestha, G. S., Shing, Y. K., Muha, A., Bhagat, R. Systolic blood pressure variability following endovascular thrombectomy and clinical outcome in acute ischemic stroke: A meta-analysis. Acta Neurologica Scandinavica. 144 (4), 343-354 (2021).
- Bennett, A. E., et al. Increased blood pressure variability after endovascular thrombectomy for acute stroke is associated with worse clinical outcome. Journal of Neurointerventional Surgery. 10 (9), 823-827 (2018).
- de Havenon, A., et al. Increased blood pressure variability contributes to worse outcome after intracerebral hemorrhage. Stroke. 49 (8), 1981-1984 (2018).
