הבנת ההשפעות של גירוי עצבי הואגוס טרנסאוריקולרי לא פולשני על EEG ו- HRV
Summary
פרוטוקול זה מספק מידע על אופן היישום של גירוי עצבי הואגוס אוריקולרי טרנסעורי (taVNS) בניסוי קליני, כולל סמנים ביולוגיים פוטנציאליים כגון מדדי EEG והשתנות קצב הלב (HRV) כדי למדוד את ההשפעה של טיפול זה על מערכת העצבים האוטונומית.
Abstract
מספר מחקרים הדגימו תוצאות מבטיחות של גירוי עצבי הואגוס אוריקולרי טרנסעורי (taVNS) בטיפול בהפרעות שונות; עם זאת, אף מחקר מכניסטי לא חקר את הרשת העצבית של טכניקה זו ואת ההשפעות של מערכת העצבים האוטונומית. מחקר זה נועד לתאר כיצד taVNS יכול להשפיע על מדדי EEG, HRV ורמות כאב. נבדקים בריאים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות: קבוצת taVNS הפעילה וקבוצת taVNS מזויפת. אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) והשתנות קצב הלב (HRV) נרשמו בנקודת ההתחלה, 30 דקות, ולאחר 60 דקות של 30 הרץ, 200-250 μs taVNS, או גירוי דמה, וחושבו ההבדלים בין המדדים. לגבי הקרנות ווגאליות, כמה מחקרים הדגימו את תפקידו של העצב התועה בוויסות פעילות המוח, המערכת האוטונומית ומסלולי הכאב. עם זאת, עדיין נדרשים נתונים נוספים כדי להבין את המנגנונים של taVNS במערכות אלה. בהקשר זה, מחקר זה מציג שיטות לספק נתונים לדיון מעמיק יותר על ההשפעות הפיזיולוגיות של טכניקה זו, אשר יכול לסייע בחקירות טיפוליות עתידיות במצבים שונים.
Introduction
גירוי עצבי הואגוס טרנסאוריקולרי (taVNS) היא טכניקת נוירומודולציה עדכנית שאינה דורשת ניתוח ומשתמשת במכשיר גירוי לא פולשני הממוקם בקונצ’ה או בטרגוס של האוזן. כתוצאה מכך, הוא נגיש יותר ובטוח יותר עבור חולים1. בשנים האחרונות תחום ה-taVNS התרחב במהירות, והתמקד בעיקר בניסויים קליניים המדגימים יתרונות טיפוליים פוטנציאליים למצבים פתולוגיים שונים, כולל אפילפסיה, דיכאון, טינטון, מחלת פרקינסון, פגיעה בסבילות לגלוקוז, סכיזופרניה ופרפור פרוזדורים2. יש הרבה מה לדון על taVNS והשפעותיו על תהליכים ביולוגיים במערכות המרכזיות והפריפריאליות. באופן אידיאלי, סמן ביולוגי עשוי להדגים כי הענף האוריקולרי של הואגוס היה מגורה, השפיע על מבנים תוך גולגולתיים ומאפשר לחוקרים לנתח כיצד taVNS משפיע על תפקוד פיזיולוגי. עם זאת, ללא סמן ביולוגי אמין, לא קל להבין מה המשמעות של נתוני taVNS וכיצד לפרש אותם ביעילות.
אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) היא כלי הדמיה מעודד לספק סמנים ביולוגיים עבור taVNS. זוהי גישה לא פולשנית, אמינה וזולה למדוד ולכמת את פעילות קליפת המוח 3,4. בעקבות תהליך זה, הקבוצה שלנו ביצעה סקירה שיטתית, והדגימה פרטים בסיסיים כי taVNS יכול להשפיע על פעילות קליפת המוח, בעיקר להגביר את פעילות ספקטרום הספק EEG בתדרים נמוכים יותר (דלתא ותטה). עם זאת, זוהו גם תוצאות מגוונות בתדרים גבוהים יותר (אלפא) ושינויים ברכיבי ERP מוקדמים הקשורים למשימות מעכבות. נמצאה הטרוגניות גבוהה בין המחקרים; לכן, מחקרים הומוגניים יותר, משמעותיים יותר ומתוכננים היטב חיוניים כדי להגיע למסקנות מוצקות יותר לגבי ההשפעות של taVNS על פעילות המוח שנמדדה על ידי EEG3. הערכת EEG במהלך taVNS יכולה לקדם מחקר עתידי על שילוב שתי הטכניקות לכלי נייד, לולאה סגורה, ניטור וגירוי לא פולשני כדי להשפיע על פעילות תנודות המוח4.
אסימטריה אלפא, המעריכה את פעילות פס אלפא היחסי בין ההמיספרות במוח, במיוחד באלקטרודות קדמיות, היא סמן ביולוגי EEG הנחקר לעתים קרובות. ספרות קודמת השתמשה בסמן ביולוגי זה כדי לנתח את השערת הגישה-נסיגה 5,6, הגורסת כי הצד הקדמי הימני של המוח קשור להתנהגויות נסיגה. לעומת זאת, הצד הקדמי השמאלי קשור להתנהגויות גישה. מאחר שאלפא קשורה לפעילות מוחית נמוכה, עלייה באלפא בצד שמאל של המוח מצביעה על פעילות נמוכה יותר ועשויה להצביע על התנהגות לא מתקרבת. מושג זה מסייע להסביר כמה תוצאות בפס אלפא בהמיספרה השמאלית בחולים מדוכאים7. בנוסף, אלקטרודות EEG רושמות את הפעילות של אוכלוסיות נוירונים, ובוחנות קישוריות תפקודית (FC) או שינויים ברשתות מוח בקנה מידה גדול, כגון רשת ברירת המחדל (DMN)7,8.
בהתבסס על כך, ניתן להשתמש באלקטרואנצפלוגרפיה כמותית כדי להעריך את ההשפעות של taVNS על פעילות המוח; עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי להדגים באופן שיטתי את המדדים וההשפעות הספציפיים שידגישו את הגירוי הלא פולשני דרך הענף האוריקולרי של העצב התועה.
מבחינה פריפרלית, העצב התועה ומערכת העצבים הסימפתטית מתווכים את התפקוד התכווץ והחשמלי של הלב9. ויסות זה מקדם את יכולת קוצב הלב ושולט בה באמצעות ביטויים פיזיולוגיים של הגוף, המכונים דפולריזציה של הסינוסים. השתנות קצב הלב (HRV) רושמת את השינויים בכל פעימה של דפולריזציה בסינוסים, ובכך מתארת באופן לא פולשני השפעות ווגליות על צומת סינוס10. בהינתן פונקציה זו, HRV נראה ונחקר כסמן ביולוגי בולט של תפקוד נוירו-לב הקשור לרווחתו של הפרט ולסבירות לתחלואה, תמותה ולחץ11,12.
בהקשר של taVNS, HRV תועד בניסויים רבים, וגירוי נחשב לווסת HRV 9,11,12. בהתחשב בכך שירידה ב- HRV קשורה לתחלואה ולתמותה של מחלות שונות באמצעות מנגנונים כגון פעילות יתר של מערכת העצבים הסימפתטית, תגובה דלקתית ועקה חמצונית, המודולציה העצבית הואגלית של taVNS נחשבת כמשפיעה ישירות על HRV ועל ויסות הסינוסים שלו13,14. למעשה, כמה ניסויים כבר הצביעו על כך ש- taVNS יכול להגדיל את HRV בנבדקים בריאים, ובכך לתמוך בהשערה זו15,16. עם זאת, עדיין יש צורך להבין טוב יותר אם פרמטרים שונים של taVNS יכולים להשפיע על HRV באופן שונה.
נכון לעכשיו, אין מחקרים מכניסטיים שחקרו את ההשפעות של הרשת העצבית taVNS ומערכת העצבים האוטונומית של טכניקה זו יחד. לכן, פרוטוקול זה נועד להעריך כיצד taVNS יכול להשפיע על מדדי EEG ו- HRV ולהעריך את בטיחותו. בנוסף, המטרה היא גם לזהות מנבאים שיכולים להשפיע על התגובה ל- taVNS. הבנת המשתנים הקשורים לתגובה ל- taVNS יכולה לסייע בתכנון ניסויים קליניים עתידיים כדי למקסם את ההשפעות של התערבות זו.
Protocol
Representative Results
Discussion
גירוי עצבי הואגוס טרנסאוריקולרי (taVNS) מסתמן כאפיק טיפולי מבטיח לטיפול במספר מצבים נוירופסיכיאטריים. הפרעות במצב הרוח, כגון דיכאון וחרדה, מהוות נטל בריאותי עולמי משמעותי, במיוחד לאחר מגפת הקורונה19. מחקרים אחרונים שבדקו taVNS הראו פוטנציאל להקל על הסימפטומים הקשורים להפרעות אלה. …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחבר אסיר תודה לצוות המחקר (מריה פרננדה אנדרדה, אליסון קים, רובין היימלס).
Materials
| Articulated arm | Electrical Geodesics, Inc. | 20090645 | |
| Baby shampoo | Dynarex | 1396 | |
| Charge Cable | NEURIVE Co. | HV12303003 | |
| Computer | Apple | YM92704U4PC | |
| Condutive eartip | NEURIVE Co. | HV12303003 | |
| Earset | NEURIVE Co. | HV12303003 | |
| EEG 64-channel cap | Electrical Geodesics, Inc. | H11333 | |
| Heart rate sensor | Polar | M311370175396 | |
| Monitor | Dell | REVA01 | |
| Net Amps 300 | Electrical Geodesics, Inc. | A09370244 | |
| Peltier thermode | Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal | ||
| Potassium Chloride (dry) | Electrical Geodesics, Inc. | 820127755 | |
| Rally | Mass General Brigham Research | online platform | |
| Research Electronic Data Capture (REDCap) | Vanderbilt | web-based software platform | |
| Thermosensory Stimulator | Medoc Ltd | 1241 | |
| Transauricular vagus nerve stimulator | NEURIVE Co. | HV12303003 |
Riferimenti
- Ben-Menachem, E., Revesz, D., Simon, B. J., Silberstein, S. Surgically implanted and non-invasive vagus nerve stimulation: a review of efficacy, safety and tolerability. Eur J Neurol. 22 (9), 1260-1268 (2015).
- Johnson, R. L., Wilson, C. G. A review of vagus nerve stimulation as a therapeutic intervention. J Inflamm Res. 11, 203-213 (2018).
- Gianlorenco, A. C. L., et al. Electroencephalographic patterns in taVNS: A systematic review. Biomedicines. 10 (9), 2208 (2022).
- Ruhnau, P., Zaehle, T. Transcranial Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS) and Ear-EEG: Potential for closed-loop portable non-invasive brain stimulation. Front Hum Neurosci. 15, 699473 (2021).
- Coan, J. A., Allen, J. J. Frontal EEG asymmetry as a moderator and mediator of emotion. Biol Psychol. 67 (1-2), 7-49 (2004).
- Davidson, R. J. Cerebral asymmetry, emotion, and affective style. Brain Asymmetry. , 361-387 (1995).
- de Aguiar Neto, F. S., Rosa, J. L. G. Depression biomarkers using non-invasive EEG: A review. Neurosci Biobehav Rev. 105, 83-93 (2019).
- Rao, R. P. N. . Brain-Computer Interfacing: An Introduction. , (2013).
- Machetanz, K., Berelidze, L., Guggenberger, R., Gharabaghi, A. brain-heart interaction during Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation. Front Neurosci. 15, 632697 (2021).
- Spyer, K. M. Annual review prize lecture. Central nervous mechanisms contributing to cardiovascular control. J Physiol. 474 (1), 1-19 (1994).
- Jarczok, M. N., et al. Investigating the associations of self-rated health: heart rate variability is more strongly associated than inflammatory and other frequently used biomarkers in a cross sectional occupational sample. PLoS One. 10 (2), 0117196 (2015).
- Shaffer, F., Ginsberg, J. P. An overview of heart rate variability metrics and norms. Front Public Health. 5, 258 (2017).
- Haensel, A., Mills, P. J., Nelesen, R. A., Ziegler, M. G., Dimsdale, J. E. The relationship between heart rate variability and inflammatory markers in cardiovascular diseases. PNEC. 33 (10), 1305-1312 (2008).
- Wolf, V., Kühnel, A., Teckentrup, V., Koenig, J., Kroemer, N. B. Does transcutaneous auricular vagus nerve stimulation affect vagally mediated heart rate variability? A living and interactive Bayesian meta-analysis. Psychophysiol. 58 (11), e13933 (2021).
- Geng, D., Liu, X., Wang, Y., Wang, J. The effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on HRV in healthy young people. PLoS One. 17 (2), 0263833 (2022).
- Garrido, M. V., Prada, M. KDEF-PT: Valence, emotional intensity, familiarity and attractiveness ratings of angry, neutral, and happy faces. Front Psychol. 8, 2181 (2017).
- Granot, M., et al. Determinants of endogenous analgesia magnitude in a diffuse noxious inhibitory control (DNIC) paradigm: do conditioning stimulus painfulness, gender and personality variables matter. Pain. 136 (1-2), 142-149 (2008).
- Nirl, R. R., et al. A psychophysical study of endogenous analgesia: the role of the conditioning pain in the induction and magnitude of conditioned pain modulation. EJP. 15 (5), 491-497 (2011).
- Santomauro, D. F., et al. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic. Lancet. 398 (10312), 1700-1712 (2021).
- Tan, C., Yan, Q., Ma, Y., Fang, J., Yang, Y. Recognizing the role of the vagus nerve in depression from microbiota-gut brain axis. Front. Neurol. 13, 1015175 (2022).
- Kim, A. Y., et al. Safety of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS): A systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 12 (1), 22055 (2022).
- Martins, D. F., et al. The role of the vagus nerve in fibromyalgia syndrome. Neurosci. Biobehav. Rev. 131, 1136-1149 (2021).
- Frøkjaer, J. B., et al. Modulation of vagal tone enhances gastroduodenal motility and reduces somatic pain sensitivity. J Neurogastroenterol Motil. 28 (4), 592-598 (2016).
