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Articolo metodologico

Pipeline per la pianificazione e l'esecuzione di esperimenti di neuromodulazione ecografica transcranica nell'uomo

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DOI:

10.3791/66972

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28 giugno 2024

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1Department of Clinical Neurosciences, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 2Hotchkiss Brain Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 3Department of Radiology, Cumming School of Medicine, University of Calgary, 4Department of Biomedical Engineering, Schulich School of Engineering, University of Calgary

In questo articolo

Sommario

La stimolazione ecografica transcranica (TUS) è una tecnica emergente di neuromodulazione non invasiva che richiede un'attenta pianificazione delle simulazioni acustiche e termiche. La metodologia descrive una pipeline di elaborazione delle immagini e simulazione ecografica per una pianificazione efficiente, facile da usare e semplificata per la sperimentazione TUS umana.

Abstract

La stimolazione ecografica transcranica (TUS) è una tecnica emergente di neuromodulazione non invasiva in grado di manipolare con elevata precisione sia le strutture corticali che quelle sottocorticali. La conduzione di esperimenti che coinvolgono l'uomo richiede un'attenta pianificazione delle simulazioni acustiche e termiche. Questa pianificazione è essenziale per regolare l'interferenza ossea con la forma e la traiettoria del fascio di ultrasuoni e per garantire che i parametri TUS soddisfino i requisiti di sicurezza. Vengono acquisite scansioni di risonanza magnetica (MRI) pesate in T1 e T2, insieme a risonanza magnetica (MRI) con eco a tempo zero (ZTE) con risoluzione isotropa di 1 mm, per la ricostruzione e le simulazioni del cranio. La mappatura del bersaglio e della traiettoria viene eseguita utilizzando una piattaforma di neuronavigazione. SimNIBS viene utilizzato per la segmentazione iniziale del cranio, della pelle e dei tessuti cerebrali. La simulazione della TUS viene proseguita con lo strumento BabelBrain, che utilizza la scansione ZTE per produrre immagini TC sintetiche del cranio da convertire in proprietà acustiche. Utilizziamo un trasduttore a ultrasuoni phased array con capacità di orientamento elettrico. Lo sterzo a Z viene regolato per garantire il raggiungimento della profondità desiderata. Nello strumento di pianificazione sono supportate anche altre configurazioni del trasduttore. Le simulazioni termiche vengono eseguite per garantire che i requisiti di temperatura e indice meccanico rientrino nelle linee guida acustiche per la TUS nei soggetti umani, come raccomandato dalla FDA. Durante le sessioni di consegna TUS, un braccio meccanico assiste nel movimento del trasduttore verso la posizione richiesta utilizzando un sistema di localizzazione stereotassica frameless.

Introduzione

Le tecniche di neurostimolazione non invasiva comunemente utilizzate includono la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS). Tuttavia, entrambi hanno una profondità di penetrazione limitata e una bassa precisione 1,2. Al contrario, l'ecografia transcranica (TUS) è una tecnica emergente non invasiva in grado di aumentare o sopprimere l'attività neuronale 3,4,5 e di colpire le strutture corticali o sottocorticali con precisione millimetrica 6,7. I modelli animali che utilizzano roditori 4,8,9, conigli10, pecore 5,11, suini6 e primati non umani 7,12,13,14 hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza della TUS. Gli studi hanno dimostrato che il targeting di varie regioni del cervello può suscitare movimenti degli arti8 nei ratti, potenziali evocati somatosensoriali (SSEP) nei suini6 e cambiamenti nell'attività visuomotoria12, nel processo decisionale cognitivo e motivazionale nei primati non umani13 tra gli altri cambiamenti nel comportamento. Nell'uomo, è stato osservato che la TUS modifica i potenziali evocati motori (MEP) e le prestazioni in un compito con tempo di reazione quando prende di mira la corteccia motoria primaria15,16 e altera le prestazioni in un compito di discriminazione tattile e SSEP quando prende di mira la corteccia somatosensoriale17 e il talamo sensoriale18. Le analisi istologiche non hanno rivelato cambiamenti strutturali macroscopici o microscopici associati alla TUS nei suini6, nelle pecore 5,11, nei conigli10 e nei primati non umani14 e non sono stati osservati effetti collaterali che differiscano significativamente da altre tecniche di neurostimolazione non invasiva19.

La TUS utilizza ultrasuoni focalizzati pulsati a bassa intensità a una frequenza compresa tra 200 kHz e 700 kHz per produrre un effetto neuromodulatorio transitorio. L'intensità media tipica dell'impulso di picco spaziale (Isppa) in situ è di 10 W/cm2 o inferiore, con cicli di lavoro riportati (percentuale di tempo in cui gli ultrasuoni sono attivi) che variano dallo 0,5% al 70% negli esseri umani 20,21,22,23,24. Sebbene sia stato proposto che i meccanismi della neuromodulazione TUS coinvolgano principalmente l'agitazione meccanica delle membrane lipidiche che porta all'apertura dei canali ionici 25,26,27, i possibili effetti termici e di cavitazione non possono essere ignorati. Vengono valutati attraverso indici meccanici (MI) e termici (TI). L'MI descrive gli effetti biologici previsti correlati alla cavitazione che si verificheranno con la TUS, mentre l'TI descrive il potenziale aumento della temperatura all'interno dei tessuti dopo l'applicazione degli ultrasuoni28,29. Inoltre, la modifica della frequenza e dell'intensità di ingresso provoca anche il cambiamento di MI e TI. Frequenze più alte hanno una migliore risoluzione spaziale e diminuiscono la probabilità di bio-effetti meccanici; Tuttavia, hanno un assorbimento più forte nel tessuto, che aumenta il potenziale di aumento della temperatura28. In alternativa, frequenze più basse alla stessa intensità aumentano il MI. Allo stesso modo, l'aumento dell'intensità tende ad aumentare l'entità dei bio-effetti meccanici e termici30. È quindi imperativo che venga eseguita un'attenta pianificazione e simulazione prima delle sessioni di sperimentazione per tutti i parametri TUS che verranno implementati.

La pianificazione di un esperimento TUS richiede l'identificazione del target e della traiettoria di interesse e l'esecuzione di simulazioni termiche e acustiche. Le simulazioni aiutano a ottimizzare gli effetti meccanici e a mitigare gli effetti termici della TUS sui tessuti. Richiedono la comprensione della previsione del riscaldamento del cranio, dell'ampiezza della pressione degli ultrasuoni nel punto focale, della correzione focale e di altri riscaldamenti all'interno del cranio e della pelle. Un'adeguata simulazione garantisce che il punto focale raggiunga l'obiettivo di interesse e che vengano seguiti i parametri di sicurezza per l'uso degli ultrasuoni stabiliti dalle linee guida di sicurezza sulla sicurezza biofisica raccomandate dall'International Transcranial Ultrasonic Stimulation Safety and Standards Consortium (ITRUSST)31, che si basano sulle raccomandazioni della FDA e di Health Canada. Studi recenti hanno anche evidenziato un effetto confondente uditivo accompagnato da TUS 32,33,34 negli animali e nell'uomo, per cui la stimolazione TUS può attivare percorsi uditivi nel cervello per suscitare risposte 32,33,34. La transezione dei nervi uditivi32, la rimozione del liquido cocleare32 o la sordità chimica33 nei roditori sono state impiegate per diminuire questi effetti negli animali. Negli esseri umani, la somministrazione di un tono uditivo attraverso le cuffie è stata utilizzata per mascherare efficacemente il rumore uditivo dalla TUS, controllando l'attività uditiva indotta dalla TUS34. Ciò evidenzia la necessità di controllare il rumore uditivo in condizioni di stimolazione fittizia, che deve essere incorporato nella pianificazione, progettazione e implementazione del protocollo.

Qui, presentiamo una guida su come completare in modo appropriato la preparazione (fase 1, fase 2), la pianificazione (fase 3), le simulazioni (fase 4) e la somministrazione di TUS (fase 5) necessarie per eseguire l'esperimento di neuromodulazione TUS negli esseri umani.

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Protocollo

Tutti i metodi che prevedono l'uso di soggetti umani sono stati eseguiti in conformità con il Tri-Council Ethical Conduct for Research Involving Humans e il protocollo è stato approvato dal Conjoint Health Research Ethics Board (CHREB) dell'Università di Calgary. Tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto prima della partecipazione. I partecipanti umani dovevano essere adulti destrimani sani di età compresa tra i 18 e i 40 anni, disposti e in grado di completare una risonanza magnetica (MRI). I criteri di esclusione includevano anamnesi familiare di convulsioni, umore o disturbi cardiovascolari, traumi all'orecchio, dipendenza da alcol o droghe, uso di farmaci da prescrizione, impianti metallici tra cui un pacemaker, gravidanza, disturbi cardiovascolari, anamnesi di disturbi neurologici o psichiatrici, incapacità di comunicare con lo sperimentatore e il personale dello studio e incapacità legale o capacità giuridica limitata. Il protocollo descritto di seguito segue le raccomandazioni di ITRUSST sulla segnalazione standardizzata degli studi TUS35. I dettagli dell'attrezzatura, del software e dei collegamenti web necessari utilizzati in questo studio sono elencati nella Tabella dei materiali.

1. Risonanza magnetica ad alta risoluzione

  1. Immagine del partecipante che utilizza una bobina testa/collo a 24 canali.
    NOTA: In alternativa, la migliore bobina testa/collo disponibile presso il sito è sufficiente per ottenere una risonanza magnetica anatomica.
  2. Raccogli immagini RM pesate in T1 e T2 e sequenze di eco a tempo zero (ZTE) con risoluzione di 1 mm.
    NOTA: Si consiglia di raccogliere le immagini RM senza che il partecipante indossi cuffie over-ear, in quanto può influire sulla ricostruzione dell'immagine e rendere difficili le successive fasi di pianificazione e implementazione. Invece, si raccomanda che il partecipante indossi solo tappi per le orecchie per la sicurezza della risonanza magnetica.
    1. Per l'imaging pesato in T1, utilizzare una sequenza FSPGR (Fast Spoiled Gradient Echo) preparata per il recupero dell'inversione 3D con i seguenti parametri: tempo di ripetizione (TR) = 8,4 ms, tempo di eco (TE) = 3,2 ms, tempo di inversione (TI) = 650 ms, angolo di inversione di 10 gradi, campo visivo di 256 mm x 256 mm x 188 mm, dimensioni della matrice di 256 x 256 x 188, Fattore GRAPPA (ARC) di 2 nella direzione di codifica della fase e orientamento sagittale-obliquo per l'allineamento approssimativo con AC-PC.
      NOTA: Il tempo di scansione totale è di 5 minuti e 21 s.
    2. Per l'imaging pesato in T2, utilizzare un eco 3D a rotazione rapida (FSE) con i seguenti parametri: TR = 3000 ms, TE = 60-90 ms, una lunghezza del treno di eco di 130, il campo visivo di 256 mm x 225 mm x 188 mm, la dimensione della matrice di 256 x 256 x 188 e un orientamento sagittale-obliquo che approssima l'allineamento con l'asse AC-PC. Un fattore GRAPPA (ARC) di due è stato utilizzato nella codifica di fase e nella direzione della fetta.
      NOTA: Il tempo di scansione totale è di 3 minuti e 58 s.
    3. Per le immagini ZTE, utilizzare una scansione ZTE 3D isotropa con le seguenti impostazioni: TR = 698 ms, TE = 16 μs, angolo di inversione di 1 grado, larghezza di banda del ricevitore di 62,5 kHz, numero di medie = 3,5, campo visivo di 256 mm x 256 mm x 256 mm, dimensione della matrice di 256 x 256 x 256.
      NOTA: Il tempo di scansione totale è di 5 minuti e 23 s.
      NOTA: Le immagini MR devono essere completate prima che la pianificazione TUS possa iniziare.

2. Pre-elaborazione delle immagini dei partecipanti

  1. Converti i file di scansione DICOM T1-w, T2-w e ZTE dal formato DICOM al formato Nifti utilizzando lo strumento dcm2niix. In una finestra di terminale, eseguire: dcm2niix .
    NOTA: Lo strumento dcm2niix è disponibile su GitHub (vedi Tabella dei materiali). Lo strumento BabelBrain co-registra le immagini del partecipante per adattarle alle immagini raccolte in giorni separati. Se le immagini T1-w non sono isotrope, vengono ricampionate in voxel isotropi da 1 mm; tuttavia, le immagini CT/ZTE non lo sono. Invece, le maschere per la simulazione vengono ricampionate alla risoluzione finale in termini di PPW. Non sono necessari ulteriori passaggi di co-registrazione o allineamento.
  2. Esegui la co-registrazione e l'estrazione della maschera tissutale utilizzando lo strumento di fascino di SimNIBS. In una finestra del terminale, eseguire: charm --forceqform, dove è una stringa per l'identificazione. A questo punto, la pianificazione dell'esperimento può essere messa in pausa e continuata in un altro momento.
    NOTA: I file creati verranno salvati in una sottodirectory m2m che verrà utilizzata nelle successive fasi di progettazione. La pre-elaborazione delle immagini con lo strumento charm è necessaria ai fini della segmentazione dei tessuti, poiché è necessaria per l'uso nello strumento BabelBrain36.

3. Pianificazione della traiettoria

  1. Apri Brainsight, fai clic su Nuovo progetto vuoto e carica l'immagine Nifti T1-w del partecipante, prodotta nel passaggio 2.1.
    NOTA: Se si utilizza una versione di Brainsight precedente alla v2.5.3, è possibile scegliere "Nuovo progetto vuoto" o "Nuovo progetto SimNIBS". Se si utilizza Brainsight v2.5.3 in poi, c'è un'integrazione tra Brainsight e BabelBrain e si consiglia vivamente di fare clic su "Nuovo progetto SimNIBS"; Tuttavia, entrambi sono ancora sufficienti per completare le fasi di pianificazione. "Nuovo progetto vuoto" richiede il caricamento dell'immagine T1-w, mentre "Nuovo progetto SimNIBS" richiede il caricamento di un file .msh che carica direttamente l'immagine T1-w. Tutte le altre funzionalità e i passaggi rimangono invariati.
  2. Fare clic su Sovrapposizioni, quindi su Configura sovrapposizioni per creare e visualizzare una sovrapposizione. Fare clic su Aggiungi per selezionare il file da sovrapporre.
    NOTA: Se la destinazione non può essere visualizzata su un'immagine T1-w, deve prima essere localizzata su un'immagine T2-w co-registrata (quindi le coordinate T1-w e T2-w sono le stesse). Quindi, trasferire le coordinate su un'immagine T1-w per le successive fasi di pianificazione. Lo strumento di accesso al passaggio 2.2 produce un'immagine T2-w co-registrata nel percorso del file m2m /T2_reg.nii.gz.
  3. Chiudi la sezione delle sovrapposizioni, fai clic sulla scheda Destinazioni , quindi su Configura destinazioni. Fare clic sul pulsante blu delle informazioni per modificare l'opacità, il colore e la soglia della sovrapposizione per consentire un confronto delle immagini.
    NOTA: Questa operazione può essere eseguita per visualizzare immagini Nifti co-registrate e deve essere utilizzata per osservare come le simulazioni acustiche si sovrapporranno al target.
  4. Fare clic sulla scheda Ricostruzioni e quindi sul menu a discesa Nuova ricostruzione.... Fare clic su Skin, seguito da Compute Skin nella nuova finestra. Una volta completato, fai clic sul pulsante di chiusura nell'angolo in alto a sinistra della finestra.
  5. All'interno della scheda "Ricostruzioni", fai clic sul menu a tendina Nuova Ricostruzione... seguito da Full Brain Curvilinear.
    1. Regola ogni casella sulle immagini sagittale (Figura 1A), coronale (Figura 1B) e trasversale (Figura 1C) trascinando i bordi della casella verde, in modo che le linee circondano strettamente il cervello (Figura 1).
    2. Scorri tutte le fette per assicurarti che i bordi del tessuto non si sovrappongano. Fare clic su Calcola curvilineo e regolare la profondità di pelatura a 4 mm (Figura 1D).
      NOTA: Il curvilineo completo del cervello fornisce una ricostruzione 3D della corteccia, che può essere sbucciata per osservare diverse profondità. Consente il posizionamento accurato e coerente di una bobina TMS sul cervello per localizzare la regione di interesse.
  6. Fai clic sulla scheda Punti di riferimento su Brainsight, quindi su Configura punti di riferimento.
    1. Posiziona il mirino (cursore) sulla punta del naso e nel campo "Nome:" etichetta il punto di riferimento "Naso" (Figura 2A). Posiziona il mirino tra gli occhi sopra il ponte del naso ed etichetta il punto di riferimento "Nasion" (Figura 2A).
    2. Posiziona il mirino sull'orecchio sinistro ed etichetta il punto di riferimento "L Ear" (Figura 2B). Posiziona il mirino sull'orecchio destro ed etichetta il punto di riferimento "R Ear" (Figura 2C).
  7. Fare clic sulla scheda Obiettivi e utilizzare il mirino (cursore) per localizzare il bersaglio di interesse.
    1. Posiziona il mirino (cursore) sulla posizione del bersaglio desiderato e usa gli interruttori angolari sul lato destro dello schermo per impostare l'angolo di traiettoria.
    2. Una volta selezionati il bersaglio e la traiettoria desiderati, fare clic sul menu a discesa Nuovo e scegliere Traiettoria. Assegna un nome alla destinazione digitando nella casella di testo accanto a "Nome:".
    3. Esporta il target cliccando su Esporta... e salvalo nell'apposita cartella dell'oggetto. Una volta salvato il file, la pianificazione può essere sospesa e l'esperimento può essere riavviato in un secondo momento.
      NOTA: Il target verrà utilizzato nelle fasi successive per completare le simulazioni termiche e acustiche.

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Figura 1: Creazione di un cervello completo curvilineo in Brainsight. (A) Riquadro adattato al bordo dell'immagine RM sagittale. (B) Casella regolata sul bordo dell'immagine RM coronale. (C) Casella regolata sul bordo dell'immagine RM trasversale. (D) Ricostruzione curvilinea completa del cervello con una profondità di peeling di 4 mm. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Punti di riferimento posizionati sulla ricostruzione cutanea e sull'immagine RM. (A) Posizionamento del naso e dei punti di riferimento nasali. (B) Posizionamento del punto di riferimento dell'orecchio sinistro. (C) Posizionamento del punto di riferimento dell'orecchio destro. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

4. Simulazioni con BabelBrain

NOTA: I dettagli per la simulazione con BabelBrain possono essere consultati nel manuale di BabelBrain: https://proteusmrighifu.github.io/BabelBrain/index.html.

  1. Apri BabelBrain e seleziona i file necessari per le simulazioni acustiche e termiche.
    NOTA: Questa presentazione utilizza un trasduttore phased array; Tuttavia, altri trasduttori sono completamente compatibili con questo software di pianificazione. Questo programma è in grado di completare simulazioni per trasduttori singoli, CTX_500, H-317, H-246 e trasduttori. Nel metodo seguente, l'H-317 verrà utilizzato come trasduttore selezionato.
    1. Selezionare il file txt precedentemente esportato da Brainsight durante il passaggio 3.7.3 facendo clic su Seleziona traiettoria... e scegliendo il file partecipante appropriato. Fare clic su Seleziona SimNIBS... per scegliere il file SimNIBS (nome m2m_folder) creato nel passaggio 2. Fare clic su Seleziona T1W... e scegliere l'immagine T1-w prodotta nel passaggio 2.1 utilizzata in precedenza per la mappatura del bersaglio e della traiettoria.
    2. All'interno del menu a discesa accanto all'etichetta "Usa TC?", scegli CT reale se utilizzi una scansione TC, ZTE se utilizzi una scansione ZTE o NO se utilizzi una maschera semplificata generata dallo strumento Charm se sono disponibili solo immagini T1 e T2-w. Quando si utilizza un'immagine CT o ZTE, fare clic sul menu a discesa Correg.? seguito da CT a MR. Fare clic su Seleziona e scegliere l'immagine corrispondente dal file del partecipante appropriato.
    3. Fare clic su "Seleziona profilo termico..." e scegliere il file del profilo termico che descrive i parametri di sonicazione dell'esperimento in termini di durata on, durata off e ciclo di lavoro.
      NOTA: I dettagli possono essere consultati nel manuale di BabelBrain: https://proteusmrighifu.github.io/BabelBrain/index.html. Esempi di profili sono disponibili all'https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain/tree/main/Profiles.
    4. Fare clic sul menu a discesa accanto a "Trasduttore" e selezionare il trasduttore utilizzato per la sperimentazione. Fare clic sul menu a discesa accanto a "Backend di calcolo" e scegliere il backend di calcolo del computer che esegue le simulazioni. Una volta inserite tutte le informazioni, clicca su CONTINUA per completare il resto delle simulazioni.
  2. Passaggio secondario A: Calcola maschera.
    1. Selezionare la frequenza degli ultrasuoni del trasduttore e il punto appropriato per lunghezza d'onda (PPW).
      NOTA: 6 PPW sono sufficienti per la maggior parte degli scenari.
    2. Lasciare invariati l'intervallo ZTE normalizzato e le unità Hounsfield (HU).
      NOTA: Se si utilizza una CT reale, apparirà solo la soglia HU. Se non viene fornita alcuna scansione ZTE o TC, questa voce sarà assente.
    3. Fare clic su Calcola maschera di pianificazione. Ispeziona l'immagine, controllando che i limiti della pelle, del cranio e del cervello siano stati riconosciuti con precisione.
      NOTA: In caso di discrepanze, regolare l'intervallo ZTE normalizzato e/o la soglia HU.
  3. Sottofase B: Simulazione acustica. Fare clic sulla scheda Passaggio 2 - Ac Sim per aprire.
    NOTA: Questa scheda avrà un aspetto diverso a seconda del trasduttore selezionato. Quanto segue è specifico per il trasduttore H-317.
    1. Regola la distanza dal cono per mettere a fuoco in modo che rifletta la distanza dalla superficie del cono al bersaglio digitando la distanza appropriata.
      NOTA: Questo è dettato dal cono fisico da utilizzare negli esperimenti.
    2. Eseguire la simulazione facendo clic sul pulsante Calcola campi .
    3. Regolare il valore dello sterzata Z (mm) in modo che il mirino (che indica il bersaglio) si trovi al centro del punto focale (Figura 3). Premere le frecce su o giù o inserire manualmente il valore richiesto, quindi fare clic su Calcola campi.
      NOTA: I valori positivi indirizzeranno il punto focale più in profondità nel cervello, mentre i valori negativi faranno muovere il punto focale in modo superficiale.
    4. Regolare X/Y meccanico se la macchia focale è laterale al bersaglio previsto. Lasciate Z meccanico così com'è. Fare clic su Calcola campi.
      NOTA: Z meccanico viene ricalcolato in funzione della distanza dal cono in 4.3.1. Se è necessario regolare lo sterzo Z, la meccanica X/Y o la profondità massima oltre il bersaglio dopo aver completato un calcolo, i file di simulazione acustica devono essere ricalcolati. Fare clic su Calcola campi e selezionare Sì per ricalcolare. Selezionare No per ricaricare i file esistenti.
  4. Sottofase C: Simulazione termica. Fare clic sulla scheda Passaggio 3 - Sim termica , quindi fare clic su Calcola campi termici. Valutare le simulazioni meccaniche e termiche (Figura 4) per assicurarsi che soddisfino le linee guida acustiche nei soggetti umani come raccomandato da ITRUSST31 (indice meccanico (MI) nei tessuti molli ≤1,9; aumento termico ≤2 °C, dose termica ≤0,25 CEM43, tempo di esposizione limitato a 80 minuti per 1,5 < indice termico cranico (TIC) ≤ 2,0, 40 minuti per 2,0 < TIC ≤ 2,5, 10 minuti per 2,5 < TIC ≤ 3,0, 160 s per 3,0 < TIC ≤ 4,0, 40 s per 4,0 < TIC ≤ 5,0 e 10 s per 5,0 < TIC ≤ 6,0).
    NOTA: BabelBrain risolve l'equazione del trasferimento di biocalore per stimare l'aumento della temperatura36. In rare occasioni, possono verificarsi voxel anomali ad alta temperatura, nel qual caso le immagini RM devono essere analizzate se eventuali caratteristiche anatomiche potrebbero spiegare l'insolito aumento della temperatura.
    1. Regolare l'Isppa cliccando sulle frecce su o giù accanto alla casella Isppa(W/cm2) o inserendo manualmente un valore superiore a 0,1 per osservare come i parametri cambiano con intensità diverse.
      NOTA: Un riepilogo di tutte le intensità, le variazioni di temperatura e gli indici meccanici può essere esportato come file CSV come riferimento. Il software calcola l'intensità richiesta in condizioni d'acqua (Isppa in acqua) che deve essere applicata per raggiungere l'intensità desiderata in situ.
    2. Fai clic sui pulsanti MTB, MTS e MTC nella regione inferiore dell'interfaccia per visualizzare la fetta con la temperatura più alta nel cervello, nella pelle e nel cranio. Al termine della fase di simulazione termica, le simulazioni sono complete.
      NOTA: I file verranno salvati automaticamente nella stessa posizione dell'immagine T1-w.
      NOTA: I file acustici con un finale <... FullElasticSolution_Sub_NORM.nii.gz> possono essere caricati in Brainsight per visualizzare la sovrapposizione del campo acustico nello spazio T1. Ci saranno file per le condizioni di sola acqua (con l'infisso "Acqua" nel nome del file) e file per le condizioni presenti nei tessuti (nessun infisso nel nome del file). Segui i passaggi nella nota che segue il passaggio 3.1 per aggiungere una sovrapposizione. Dopo la fase di simulazione termica, le simulazioni sono complete e l'esperimento può essere messo in pausa fino alla sessione di consegna TUS.

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Figura 3: Simulazione acustica con BabelBrain. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Simulazione termica con BabelBrain. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

5. Sessione di consegna TUS

  1. Apri Brainsight e fai clic su Apri progetto esistente. Selezionare il file Brainsight creato e salvato durante la mappatura della traiettoria e del target.
  2. Fare clic su Sessioni per iniziare una nuova sessione di sperimentazione. Fare clic sul menu a discesa e selezionare Nuovo, seguito da Sessione online. Fare clic sul nome della destinazione seguito da Aggiungi e Avanti per aggiungere la destinazione alla sessione dell'esperimento e continuare con la finestra di sperimentazione.
    NOTA: Se l'erogazione TUS viene eseguita utilizzando un computer diverso da quello utilizzato per la pianificazione, Brainsight richiederà la scelta dell'immagine T1-w appropriata. In questo caso, si aprirà una nuova finestra che chiederà di selezionare l'immagine del partecipante T1-w associata dal file del partecipante.
  3. Fare clic su Finestra e Calibrazione utensile e selezionare gli strumenti da utilizzare, quindi su Ricalibra.
    NOTA: Questo passaggio deve essere completato per il trasduttore e tutti gli altri strumenti utilizzati durante la sessione sperimentale, come una bobina TMS.
    1. Fissare il tracker a bobina grande e il blocco di calibrazione al trasduttore. Assicurati che la telecamera possa vedere i fiduciali su entrambi gli strumenti. Fare clic su Inizia il conto alla rovescia per la calibrazione per ricalibrare.
      NOTA: Salvando la calibrazione si assicurerà che rimanga la stessa per quel giorno di esperimenti. Se questa operazione non viene eseguita e il computer si spegne, l'apparecchiatura richiederà una nuova calibrazione.
  4. Impostare il trasduttore in base alle sue procedure di configurazione per la sperimentazione. Rimuovere il tracker dal trasduttore prima di configurarlo in modo che non venga danneggiato.
    NOTA: La configurazione descritta è per il trasduttore H-317 con un cono di accoppiamento personalizzato.
    1. Assemblare il cono secondo necessità, posizionando la pellicola del trasduttore tra il cono e il cappuccio terminale. Fissare il cono di accoppiamento alla flangia del trasduttore utilizzando viti, rondelle e dadi, assicurandosi che tutti siano serrati in modo che non vi siano perdite.
    2. Riempire il trasduttore con acqua deionizzata e collegare i tubi dalla pompa al trasduttore, collegando il tubo etichettato "IN" con "OUT" e "OUT" con "IN". Tappare il foro dell'acqua premendo "DRAIN" sulla pompa per scaricare la pressione.
    3. Capovolgere il trasduttore per isolare le bolle d'aria sulla pellicola, quindi ruotarlo verso l'alto, permettendole di uscire attraverso il tubo del trasduttore etichettato "OUT". Ripetere l'operazione fino a rimuovere tutte le bolle d'aria visibili. Impostare il trasduttore in modo che il tubo "OUT" sia inclinato in avanti e nel punto più alto, quindi lasciarlo con la pompa in funzione per 30 minuti.
    4. Capovolgere il trasduttore per verificare che tutte le bolle d'aria siano state rimosse. Se ne rimangono alcune, isolare le bolle d'aria sulla pellicola e ruotare il trasduttore come prima per assicurarsi che escano attraverso il tubo "OUT". Ripetere l'operazione fino a quando tutte le bolle sono state rimosse.
    5. Spegnere la pompa, staccare i tubi flessibili e bloccare il trasduttore in posizione neutra. Ricollegare il tracker al trasduttore e procedere con la configurazione del partecipante.
  5. Fissare il tracker soggetto alla testa del partecipante utilizzando gli occhiali, una fascia posizionata sopra le orecchie e le sopracciglia (Figura 5) o il tracker adesivo leggero. Assicurarsi che i fiduciali siano orientati in modo da essere visibili alla telecamera e non vengano bloccati o colpiti dal trasduttore quando ci si sposta verso o una volta raggiunta la posizione finale.
    1. Posiziona la fotocamera di fronte al partecipante in modo che possa vedere il tracker del soggetto e il puntatore.
      NOTA: Se non sono visibili, l'indicatore in basso a sinistra dello schermo sarà rosso. Questo può essere verificato anche accedendo alla scheda "Polaris" su Brainsight.
  6. Fai clic sulla scheda Registrazione in Brainsight. Posiziona il puntatore su tutti e quattro i punti di riferimento impostati durante il passaggio 3.6, stabilizzandolo con entrambe le mani, quindi fai clic su Campiona e vai al punto di riferimento successivo.
    NOTA: È importante che la fascia o gli occhiali rimangano ben saldi sulla testa del partecipante e che il tracker del soggetto non si muova. In tal caso, eseguire nuovamente la registrazione. Se i fiduciali devono essere ruotati per consentire il movimento del trasduttore dopo che la registrazione è stata completata, ripetere la registrazione.
  7. Fare clic sulla scheda Convalida per convalidare la registrazione del partecipante. Posizionare leggermente il puntatore in varie posizioni lungo il cuoio capelluto e assicurarsi che tutte le punte siano inferiori a 3 mm.
    NOTA: I sistemi di neuronavigazione commerciali creati per la TMS vengono utilizzati per la sperimentazione TUS negli esseri umani. Un errore di traslazione di 3 mm è accettabile per la calibrazione del trasduttore portatile37, in quanto è coerente con l'accuratezza del bersaglio38,39 e altri sistemi di neuronavigazione40. Il valore di 3 mm è incorporato nel software di neuronavigazione Brainsight.
    1. Se i punti sono maggiori di 3 mm, fare clic sul pulsante Aggiungi per aggiungere ulteriori punti di riferimento fino a un massimo di tre punti. Se sono necessari più di tre punti per ottenere una convalida coerente inferiore a 3 mm, ripetere la registrazione.
      NOTA: Per migliorare il successo della registrazione, si consiglia di raccogliere le immagini RM senza che il partecipante indossi cuffie over-ear, in quanto ciò può influire sulla ricostruzione dell'immagine e rendere difficile la registrazione. Fai attenzione che il puntatore sia posizionato il più vicino possibile al punto di riferimento prima di fare clic su Campiona e vai al punto di riferimento successivo e assicurati che il puntatore sia stabilizzato utilizzando entrambe le mani. La convalida fornisce la rassicurazione che la media di tutti i punti lungo la superficie del cuoio capelluto sia inferiore alla soglia. Non procedere fino a quando tutte le posizioni casuali sul cuoio capelluto sono al di sotto della soglia di 3 mm.
  8. Fissare la testa del partecipante con il mentoniera e lo stabilizzatore posizionati sulla parte posteriore della testa per impedirne il movimento (Figura 5). Assicurati che siano seduti comodamente sulla sedia per tutta la durata dell'esperimento.
  9. Fare clic su Esegui. Utilizzare il braccio meccanico per posizionare il trasduttore sul bersaglio di interesse lungo la traiettoria selezionata.
    NOTA: Assicurarsi di esercitarsi e di avere familiarità con il modo in cui i componenti del braccio meccanico si muovono per raggiungere il bersaglio. Il successo nel posizionamento del braccio meccanico deriva dalla comprensione della mobilità del braccio e dalla familiarità con il modo in cui si muove rispetto all'orientamento della testa, poiché questo dipende fortemente dalla posizione del bersaglio.
    1. Utilizzare il mirino sulla finestra dell'occhio di bue per ottenere il posizionamento e l'angolazione corretti (Figura 6). Allineare entrambi i cerchi (traslazionale e rotazionale) in modo che siano posizionati sul mirino e facciano riferimento alla lettura di precisione per la verifica.
    2. Separare i capelli del soggetto lungo la loro parte naturale e pettinare il gel per ultrasuoni per assicurarsi che non ci siano sacche d'aria all'interno dei capelli. Se è necessario l'accoppiamento di un'area estesa, applicare il gel per ultrasuoni sulla pellicola del trasduttore. Riempire le sacche d'aria rimanenti con ulteriore gel per ultrasuoni utilizzando una siringa.
    3. Abbassare il trasduttore all'altezza appropriata osservando quando il mirino si trova al centro della scatola che circonda il bersaglio (Figura 6). Questo indicherà quando è stata raggiunta la profondità target appropriata.
  10. Uno script Python personalizzato utilizza i risultati delle simulazioni del passaggio 4 per programmare l'unità 128-amplifier e generare il suono attraverso le cuffie (https://github.com/ProteusMRIgHIFU/TUSApp). Se si esegue un esperimento online e/o in doppio cieco, assicurarsi che l'audio di mascheramento venga riprodotto attraverso le cuffie34,41 o aumentare l'on- e l'offset dello stimolo per tutta la durata del burst 42,43,44 come metodi per ridurre i potenziali effetti di confusione uditiva.
    NOTA: A questo punto, se si utilizza un'unità disponibile in commercio, come un trasduttore CTX-500, prescrivere l'intensità che è stata simulata in condizioni di acqua, insieme ad altri parametri (PRF, durata, ciclo di lavoro). Il trasduttore H-317 utilizza uno script dedicato per eseguire il trasduttore; Pertanto, tale passaggio è omesso da tale argomento.
    1. Genera l'audio di mascheramento in MATLAB per riprodurlo all'inizio della consegna TUS. Il suono durante la finta stimolazione combina un'onda sinusoidale continua a 250 kHz, un'onda quadra a una frequenza di burst di 100 Hz campionata a 48 kHz, con rumore casuale per replicare fedelmente il suono prodotto dal trasduttore. Durante la TUS, solo il rumore casuale viene riprodotto attraverso le cuffie, poiché il suono emesso dal trasduttore sarà udito anche dal soggetto.
  11. Dopo il completamento della consegna del TUS, rimuovere il trasduttore, il gel e il tracker dalla testa del partecipante prima di qualsiasi successiva procedura sperimentale.
  12. Per ripulire l'apparecchiatura TUS, rimuovere il tracker dal trasduttore per evitare danni. Smontare il trasduttore rimuovendo il tappo sulla parte superiore e capovolgendolo per drenare l'acqua. Rimuovere il cono di accoppiamento e smontarlo per consentire ai pezzi di asciugarsi all'aria.
    1. Riportare il trasduttore in posizione neutra e assicurarsi che tutti i componenti del braccio siano bloccati saldamente a 90° per la conservazione fino alla successiva sessione sperimentale TUS.

figure-protocol-5
Figura 5: Fiduciali da utilizzare per la neuronavigazione. Occhiali (a sinistra) e fascia per capelli (a destra) con fiduciali attaccati per l'inseguimento del soggetto. La testa del soggetto è fissata con un mentoniera e uno stabilizzatore dietro la testa. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Schermata di neuronavigazione Brainsight per la localizzazione del target durante la sessione di erogazione TUS per un target della corteccia motoria primaria (M1). Gli indicatori di rotazione e traslazione guidano lo sperimentatore su dove posizionare il trasduttore sul cuoio capelluto e quando l'angolo di traiettoria è stato raggiunto. La precisione rispetto al bersaglio indica quanto è vicino l'orientamento traslazionale e rotazionale al bersaglio e deve essere utilizzata per regolare con precisione il movimento. L'indicatore di profondità mostra la profondità della macchia focale e deve essere utilizzato per abbassare il trasduttore all'altezza appropriata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Risultati

La Figura 7 illustra campioni di sessioni comparative di uno dei nostri studi42, con due partecipanti distinti che utilizzano parametri ultrasonici specifici (frequenza fondamentale di 250 kHz, durata della sonicazione di 120 s, frequenza di ripetizione dell'impulso (PRF) di 100 Hz, ciclo di lavoro del 10% eSPPA I di 5 W/cm²). In questa ricerca, le scansioni MRI T1-, T2-w e ZTE con risoluzione isotropa di 1 mm sono state ottenute da soggetti neurologicament...

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Discussione

In questo metodo, vengono eseguite simulazioni specifiche per soggetto per prevedere e valutare i possibili effetti termici e meccanici derivanti dall'applicazione della TUS al cervello. I set di dati tra i partecipanti devono rimanere separati e accuratamente documentati, poiché l'utilizzo di una scansione o di un file di dati errati porterà a simulazioni imprecise. Quando vengono raccolte numerose scansioni dei partecipanti e la pianificazione viene eseguita insieme, è importante garantire un'etichettatura corretta di ...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato in parte sostenuto da un Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada Discovery Grant, dal programma INNOVAIT, dal Cumming Medical Research Fund, dalla Canada Foundation for Innovation (Project 36703), dall'Hotchkiss Brain Institute CAPRI Grant e dal Parkinson Association of Alberta Funding. GBP riconosce il sostegno degli Istituti canadesi per la ricerca sanitaria (FDN-143290) e del programma di cattedra Campus Alberta Innovates.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Unità di amplificazione a 128 canaliTerapiada immagini Questa unità pilota il trasduttore H-317
Bobina di testa a 24 canaliStampante
SpessoreRaise3DPro2di 1,75 mm.
Scanner MRI 3TGeneral ElectricDiscovery 750 HDMR Console versione DV26.0_R05_2008
BabelBrainSamuel Pichardo (Università di Calgary)Versione 0.3.0Accessibile all'indirizzo https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain. Esegue simulazioni termiche e acustiche.
BlenderBlender Foundationversione 3.4.1accessibile all'indirizzo https://www.blender.org. Blender viene chiamato automaticamente da BabelBrain.
BrainsightRogue ResearchVersione 2.5.2Utilizzato per l'identificazione del bersaglio, la pianificazione della traiettoria e l'esecuzione delle sessioni di consegna TUS.
Sedia e supporto per mento/testaRogue ResearchDa utilizzare durante la sessione di consegna TUS per garantire la stabilità del partecipante per un puntamento ottimizzato.
Cono di accoppiamento su misura Conodell'Università di Calgaryin acrilonitrile butadiene stirene (ABS), richiesto solo per il trasduttore H-317.
dcm2niixChris Rorden (Università della Carolina del Sud) Versione 1.0.20220720accessibile all'indirizzo https://github.com/rordenlab/dcm2niix/releases. Utilizzato per la pre-elaborazione delle immagini RM del soggetto.
Fiduciali e fascia o occhialiBrainsight, Rogue Research ST-1325 (inseguitore del soggetto), LCT-583 (inseguitore a bobina grande)L'archetto o gli occhiali possono essere utilizzati in modo intercambiabile.
CuffieBeatsFit Pro True Wireless EarbudsAuricolari Bluetooth wireless con punte usa e getta.
MacBookProAppleM2 Max, 16", 64 GB di RAMComputer per completare la pianificazione della traiettoria e le simulazioni
SimNIBSAxel Thielscher (Università Tecnica della Danimarca)Versione 4.0.0Accessibile a https://simnibs.github.io/simnibs/build/html.index.html
siringa/siringae10 mL, 60 mLUtilizzato per aggiungere ulteriore gel per ultrasuoni per riempire le sacche d'aria.
TrasduttoreSonicconceptsH-317Altri trasduttori supportati includono CTX_500 (NeuroFUS, Sonicconcepts), Single element, H-246 (Sonicconcepts) e Bsonix (Brainsonix)
Pellicola del trasduttoreSonicconceptsMembrana poliuretanicaInterfaccia tra il trasduttore e il soggetto
Gel per ultrasuoniLunghezza d'ondaGel per ultrasuoni trasparenteMezzo di accoppiamento.
Computer portatile WindowsAcerAspire A717-71G, Intel Core i7-7700HQ, 16 GB di RAMSistema utilizzato per controllare l'amplificatore a 128 canali e generare il suono attraverso le cuffie
guidata 3D General Electric del filamento stampato in 3D dal team /

Riferimenti

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